Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени. Снотворные средства 2018-12-19 00:40

101 visitors think this article is helpful. 101 votes in total.

Снотворные средства

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Что при отмене препарата может приводить к развитию синдрома "отдачи"возникает компенсация в форме увеличения доли "быстрого" сна. Барбитураты обладают противоэпилептической и противосудорожной активностью. Фенобарбитал вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, что. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum/, Microsporum canis Epidermophyton floccosum); Candida ( Candida albicans); (Malassezia furfur).

Next

Автореферат диссертации по медицине на тему Ионные механизмы.

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Автореферат и диссертация по медицине на тему Ионные механизмы, протеотоксичность. , , , , , , ( — ), , , , , ( — ), , , (, , , ), , , .

Next

Защита печени гепатопротекторами: препараты выбора // Фармакология

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Фенобарбитал является препаратом длительного действия, может вызвать угнетение дыхания и сердечной деятельности; вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Эффективность карбамазепина и при алкогольном абстинентном синдроме показана в нескольких. Противоэпилептические и противопаркинсо Средства для занарко. Спирты Вопрос 1 «ДИССОЦИАТИВНУЮ» АНЕСТЕЗИЮ ВЫЗЫВАЕТ: Кетамин (калипсол)Вопрос 2ПРЕПАРАТ, ПОЧТИ НЕ НАРУШАЮЩИЙ ФАЗНОСТЬ ЕСТЕСТВЕННОГО СНА: Зопиклон ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ХОЛИНО¬БЛОКАТОР С ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ: Тригексифенидил (циклодол)Вопрос 4ПРИ БЕССОННИЦЕ ПРИМЕНЯЮТ: Нитразепам (радедорм)Вопрос 5ИНДУКЦИЮ МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПЕЧЕНИ ВЫЗЫВАЕТ: Фенобарбитал (люминал)Вопрос 6Антидепрессанты. Вопрос 1АНТИПСИХОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ НЕЙРОЛЕПТИКОВ ОБУСЛОВЛЕН: Стимуляцией холинергических и дофаминергических рецепторов Угнетением дофаминергических и серотонинергических рецепторов ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ПСИХОМОТОРНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ ПРИМЕНЯЮТ: Хлорпромазин (аминазин)Вопрос 3ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЗОВ ПРИМЕНЯЮТ: Диазепам (сибазон)Вопрос 4«ДНЕВНОЙ» АНКСИОЛИТИК: Медазепам (мезапам, рудотель)Вопрос 5МЕХАНИЗМ АНКСИОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ: Активация бензодиазепиновых рецепторов С ЦЕЛЬЮ КОРРЕКЦИИ ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ НАРУШЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ АНТИПСИХОТИКАМИ, НАЗНАЧАЮТ::: Тригексифенидил (циклодол)Антидепрессанты.

Next

Клоназепам – инструкция по применению, состав, дозы, показания

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Клиническая фармакология. учебник для вузов / Под ред. В. Г. Кукеса. е издание. перераб. и. Сертралин — антидепрессант, мощный специфический ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) в нейронах. Он оказывает очень слабое влияние на обратный захват норадреналина и допамина. В терапевтических дозах сертралин блокирует захват серотонина в тромбоцитах человека. Он не оказывает стимулирующее, седативное или антихолинергическое действие. Благодаря селективному угнетению захвата 5-НТ, сертралин не усиливает адренергическую активность. Сертралин не обладает сродством к мускариновым (холинергическим), серотонинергическим, допаминергическим, адренергическим, гистаминергическим, пропорциональны в диапазоне доз 50–200 мг сертралина 1 раз в сутки в течение 14 дней, при этом выявляется линейный характер фармакокинетической зависимости. Показано, что фармакокинетика сертралина у детей с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР, см. Фармакокинетический профиль у подростков и пожилых людей не отличаются от таковых у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. ниже) сходна с таковой у взрослых (хотя у детей метаболизм сертралина является несколько более активным). Однако учитывая более низкую массу тела у детей (особенно в возрасте 6–12 лет), препарат рекомендуется применять в меньшей дозе, чтобы избежать чрезмерных уровней его в плазме. Сертралин подвергается активной биотрансформации при первом прохождении через печень. Основной метаболит, обнаруженный в плазме, — N-десметилсертралин — значительно уступает (примерно в 20 раз) сертралину по активности N-десметилсертралина варьирует в пределах 62–104 ч. Сертралин и N-десметилсертралин активно биотрансформируются; образующиеся метаболиты выводятся в равных количествах с калом и мочой. Неизмененный сертралин выводится с мочой в незначительном количестве (Контролируемых результатов применения сертралина у беременных женщин нет, поэтому назначать им препарат стоит только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста, которым предполагается назначить сертралин, следует рекомендовать воспользоваться эффективными контрацептивными средствами. Сертралин обнаруживается в грудном молоке, в связи с чем лечение этим препаратом во время грудного вскармливания не рекомендуется. Достоверных данных о безопасности его применения в этом случае нет. Если же лечение все же необходимо, то кормление грудью лучше прекратить. В случае применения сертралина в период беременности и кормления грудью у некоторых новорожденных, матери которых принимали антидепрессанты из группы экстрапирамидные расстройства (дискинезии, акатизии, скрежет зубами, нарушение походки), непроизвольные мышечные сокращения, парестезии, обморок, сонливость, головная боль, мигрень, головокружение, тремор, бессонница, тревога, ажитация, гипомания, мания, галлюцинации, эйфория, ночные кошмары, психоз, снижение либидо, суицид, кома.

Next

ФЕНОБАРБИТАЛА ТАБЛЕТКИ таблетки инструкция по.

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Фенобарбитал снижает концентрации билирубина в сыворотке крови, вероятно, за счет индукции глюкуронилтрансферазы фермента, ответственного за. препаратов вследствие усиления их метаболизма, что обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием фенобарбитала. Все ингибиторы МАО, разрешенные к использованию в США (фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид, селегилин), в антидепрессивных дозах неизбирательно ингибируют МАО обоих типов (A и B). Это надо учитывать при одновременном назначении ингибиторов МАО с другими средствами, влияющими на метаболизм биогенных аминов. Комбинация ингибиторов МАО с антидепрессантами других групп нежелательна; назначать ее необходимо с осторожностью и при условии постоянного наблюдения. Замечено, что некоторые сочетания особенно неблагоприятны, но эффект данного сочетания у данного больного не всегда можно предугадать. При сочетании ингибиторов МАО с другими антидепрессантами возможны беспокойство, психомоторное возбуждение, мышечная ригидность, гипертермия, угнетение дыхания, кома, острая сердечная недостаточность. Особенно неблагоприятно сочетание ингибиторов МАО с ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин) и другими серотонинергическими средствами (кломипрамин, некоторые другие трициклические антидепрессанты). Исключение составляет тразодон: есть сообщения, что его сочетание с фенелзином безопасно. Не описаны осложнения при сочетании амитриптилина с транилципромином и фенелзином, а также тримипрамина с фенелзином и изокарбоксазидом. Комбинация нортриптилина в низких дозах с ингибиторами МАО тоже, по-видимому, безопасна. Осложнения наблюдаются в первую очередь при комбинации ингибиторов МАО с имипрамином, поэтому ее следует избегать. Нежелательно сочетание ингибиторов МАО и с дезипрамином. Хотя безопасные сочетания ингибиторов МАО с другими антидепрессантами и найдены, они, возможно, не повышают эффективность лечения. В то же время такие сочетания (с осторожностью) можно назначать при неэффективности других методов. Если препараты назначаются внутрь, то лучше с самого начала принимать их одновременно, но в дозах ниже обычных. При сочетании ингибиторов МАО с резерпином возможны резкое повышение симпатического тонуса, делирий, возбуждение и артериальная гипертония. Кроме того, низкие дозы, например, тразодона или тримипрамина можно назначить при нарушении засыпания на фоне приема ингибиторов МАО. Ингибиторы МАО блокируют гипотензивное действие гуанетидина и, возможно, клонидина. Некоторые считают, что назначать одновременно с ингибиторами МАО пропранолол либо не следует вовсе, либо - только в низких дозах в связи с возможным повышением АД. Ингибиторы МАО могут усилить гипотензивное действие тиазидных диуретиков. Имеются единичные сообщения о развитии хореиформного гиперкинеза и отеков. Описан случай галлюцинаций у больного, одновременно принимавшего метилдофу и паргилин (ингибитор МАО, используемый при артериальной гипотонии). Дроперидол может усилить артериальную гипотонию у больных, принимающих ингибиторы МАО. Ингибиторы МАО могут удлинить седативный и другие эффекты барбитуратов. Ингибиторы МАО в сочетании с бензодиазепинами используют очень часто, не получая при этом осложнений. У некоторых больных, которым к ингибиторам МАО добавляли буспирон, развивалась артериальная гипертония; в других случаях такого осложнения не отмечено. Однако обычно больные хорошо переносят такую комбинацию, хотя в опытах на животных она вызывает психомоторное возбуждение. Хлорпромазин и другие нейролептики могут устранить тираминовую реакцию. Тем не менее при таком сочетании необходимо следить за АД. Ингибиторы МАО усиливают гипертензивное действие адреностимуляторов (адреналина, норадреналина, изопреналина - средств, действующих непосредственно на адренорецепторы), что может привести к гипертоническому кризу. Антидепрессанты, ингибирующие обратный захват норадреналина, подавляют гипотензивный эффект гуанетидина, бетанидина и дебризохина. В инструкции производителя комбинация буспирона с ингибиторами МАО не рекомендуется. Паргилин может вызвать антабусную реакцию на этанол. Фенелзин может снижать сывороточную концентрацию псевдохолинэстеразы. Описан случай длительного апноэ после введения суксаметония на фоне фенелзина. Нежелательно также сочетание ингибиторов МАО с леводофой. Триптофан используют для усиления терапевтического действия ингибиторов МАО. Имеется сообщение об одном больном, у которого при одновременном приеме тразодона и варфарина ПВ снизилось на 30%. Таким действием (в разной степени) обладают почти все трициклические антидепрессанты; наименее выражено оно у доксепина и тримипрамина. Некоторые антидепрессанты подавляют действие клонидина. Дезипрамин, имипрамин и амитриптилин снижают гипотензивный эффект клонидина у человека, в опытах на животных подобное действие показано и для других трициклических антидепрессантов. С другими ингибиторами МАО алкогольные напитки, не содержащие тирамин, видимо, не взаимодействуют. Женьшень, входящий в состав многих фитопрепаратов, при одновременном приеме с ингибиторами МАО может вызывать бессонницу, головную боль, тремор, гипоманию. Ингибиторы МАО могут усилить действие инсулина и пероральных сахаропонижающих средств. При первом типе возникает артериальная гипотония (реже - гипертония), возбуждение, потливость, мышечная ригидность, гиперрефлексия, затем может развиться гипертермия и кома с летальным исходом. Некоторые врачи снижают их дозу при сочетании с ингибиторами МАО в 2-5 раз. Суксаметоний, как правило, можно заменить на атракурий, который к подобным осложнениям не приводит (см. Однако такое сочетание может вызвать гипоманию, возбуждение, миоклонии и спутанность сознания. Антидепрессанты с серотонинергическим действием (амитриптилин, имипрамин, тразодон) применяют при головной боли, при синдроме височно-нижнечелюстного сустава, при других хронических болях. Средства для ингаляционной анестезии и миорелаксанты. Галотан и панкуроний могут вызвать нарушения сердечного ритма у больных, получающих антидепрессанты с M-холиноблокирующим действием (например, амитриптилин). Метилдофа у человека не взаимодействует с антидепрессантами, хотя в опытах на животных антидепрессанты иногда уменьшают ее гипотензивное действие. С тиазидными диуретиками антидепрессанты тоже не взаимодействуют. Влияние антидепрессантов на гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов не описано. Барбитураты вызывают индукцию микросомальных ферментов печени и усиливают инактивацию антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути. Вероятно, карбамазепин вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Сообщается о синергическом кардиотоксическом действии антидепрессантов и карбамазепина. Описан случай гипотермии до 30°C и комы со снижением рефлексов, расширением зрачков, артериальной гипотонией, брадикардией, угнетением пилоэрекции при сочетании лития с диазепамом. В опытах на животных показано, что имипрамин и дезипрамин могут замедлять метаболизм карбамазепина, тем самым повышая риск его токсического действия. Литий усиливает тиреостатическое действие тиамазола и карбимазола; литий добавляют также к препаратам радиоактивного йода для повышения их эффективности при тиреотоксикозе. Видимо, это осложнение было обусловлено идиосинкразией. В другой работе сообщалось, что сывороточная концентрация лития повысилась на 3% после того, как к лечению был добавлен алпразолам (эффект клинически не был значим). При этом повышается сывороточная концентрация 10,11-эпоксидного метаболита карбамазепина. Ингибиторы АПФ могут повысить сывороточную концентрацию лития, что приводит к литиевой интоксикации. По данным опытов на животных, литий с бензодиазепинами все же взаимодействует, хотя клиническое значение этого взаимодействия пока не установлено. Имеется и одно клиническое сообщение о таком взаимодействии. У некоторых людей СКФ зависит от уровня ангиотензина II; интоксикация при назначении лития в сочетании с ингибиторами АПФ у них развивается чаще. Например, в нескольких работах сообщалось о снижении плотности бензодиазепиновых рецепторов в лобной коре крыс, получавших литий в течение 4 нед. Вилоксазин - антидепрессант с противосудорожной активностью, в США не применяемый, - тоже может усилить токсичность карбамазепина за счет повышения его сывороточной концентрации. Дисульфирам замедляет метаболизм имипрамина, дезипрамина и других антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути. При однократном употреблении этанол замедляет метаболизм большинства антидепрессантов, при систематическом употреблении алкоголя (в отсутствие цирроза печени), напротив, метаболизм лекарственных средств усиливается. Антидепрессанты с M-холиноблокирующим действием могут затруднить всасывание леводофы в ЖКТ. Лиотиронин может усилить эффект антидепрессантов при стойкой депрессии, особенно у женщин. Метилфенидат может замедлять метаболизм имипрамина и других антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути. Поэтому больным, принимающим литий, лучше назначать гипотензивные средства других групп. Сочетание лития с бензодиазепинами (клоназепамом, лоразепамом) очень часто используют при маниакальном возбуждении у больных с МДП. Описан случай, когда сочетание лития с дигоксином вызвало спутанность сознания и синусовую брадикардию с замещающим узловым ритмом, перемежающуюся с мерцательной аритмией; сывороточная концентрация лития при этом оставалась терапевтической. Некоторые не рекомендует сочетать карбамазепин с ингибиторами МАО, хотя клинический опыт показывает, что комбинация карбамазепина с фенелзином или транилципромином безопасна и не влияет на сывороточную концентрацию карбамазепина. Циметидин замедляет метаболизм дезипрамина, доксепина, амитриптилина, нортриптилина и других антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути; ранитидин и фамотидин таким эффектом не обладают. Тразодон способствует повышению сывороточной концентрации дигоксина. Сообщалось о случаях делирия при сочетании дисульфирама и амитриптилина. У женщин, длительно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, а также получающих заместительную терапию эстрогенами, может быть снижен клиренс имипрамина. Антидепрессанты усиливают действие этанола; исключение составляют ингибиторы обратного захвата серотонина (см. При стойкой депрессии добавление к антидепрессантам психостимуляторов типа метилфенидата или пемолина иногда дает хороший эффект. Антидепрессанты с M-холиноблокирующим действием могут затруднить всасывание фенилбутазона в ЖКТ. По некоторым данным, имипрамин, нортриптилин и тразодон повышают сывороточную концентрацию фенитоина. Резерпин ранее использовали для усиления эффекта антидепрессантов, что иногда приводило к мании. Метилдофа в сочетании с литием может вызвать спутанность сознания, тремор, дизартрию, нечеткость зрения, заторможенность и дисфорию. Такое сочетание, видимо, безопасно и повышает эффективность лечения. Некоторые считают, что при надлежащем наблюдении данная комбинация не опасна. У крыс одновременное введение дисульфирама и лития нередко вызывает летальный исход; у человека взаимодействие этих препаратов, по-видимому, клинически не проявляется. Диуретики делят на семь классов: 1) осмотические средства; 2) ингибиторы карбоангидразы; 3) тиазидные диуретики; 4) петлевые диуретики; 5) антагонисты альдостерона; 6) калийсберегающие диуретики; 7) метилксантины. По-видимому, дисульфирам усиливает действие амитриптилина; механизм неизвестен. Доза имипрамина в таких случаях должна быть уменьшена, иначе возможна интоксикация. Такое сочетание нередко приводит к серьезным осложнениям. Сообщается о развитии гипогликемии при сочетании производных сульфанилмочевины с доксепином, нортриптилином и, вероятно, с другими антидепрессантами, метаболизируемыми по окислительному пути. У больных, принимающих антидепрессанты, нередко усилен эффект адреностимуляторов, однако это проявляется в основном при в/в введении последних. Сывороточная концентрация лития при этом может оставаться в пределах терапевтической. Осмотические средства (например, мочевина) и ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид) усиливают выведение лития. Прессорный эффект симпатомиметиков (эфедрина, псевдоэфедрина, тирамина) на фоне трициклических антидепрессантов и мапротилина может быть снижен, так как эти антидепрессанты угнетают обратный захват норадреналина. У больных с легочными заболеваниями, принимающих литий в сочетании с аминофиллином или теофиллином, обязателен мониторинг сывороточной концентрации лития, при необходимости - увеличение дозы лития. По отдельным сообщениям, некоторые антимикробные средства (в частности, спектиномицин, тетрациклин и метронидазол) повышают сывороточную концентрацию лития. У больных с МДП, принимающих литий, снижен гипотензивный эффект клонидина. Под действием индометацина, диклофенака, фенилбутазона и ибупрофена сывороточная концентрация лития повышается и может развиться интоксикация. К тиазидным диуретикам относят собственно тиазиды, а также препараты с иным строением, но со сходным механизмом действия (в частности, сульфаниламидные диуретики хлорталидон, хинетазон, метолазон и индапамид). В настоящее время в США применяются флуоксетин, сертралин и пароксетин. Целенаправленное изучение данного взаимодействия не проводилось. В опытах на животных тетрациклин, ампициллин и метронидазол на клиренс лития не влияли. Литий может усилить терапевтическое действие антидепрессантов всех групп. При МДП данную комбинацию используют осторожно, так как литий не предотвращает способность антидепрессантов вызывать манию. Бета-адреноблокаторы и празозин, по-видимому, с литием не взаимодействуют и поэтому являются препаратами выбора при артериальной гипертонии у больных, получающих литий. Аспирин и сулиндак на сывороточную концентрацию лития не влияют. Все они уменьшают выведение лития; имеется много сообщений о литиевой интоксикации, которая развивалась в тех случаях, когда доза лития после добавления тиазидных диуретиков не была снижена. И флуоксетин, и особенно его метаболит норфлуоксетин ингибируют цитохром P450 IIIA4, чем и обусловлены особенности взаимодействия данного препарата с другими. Интоксикация, как правило, развивается быстро, через 2-10 сут после назначения данной комбинации. У сертралина и пароксетина этот эффект менее выражен. Раньше их использовали при литиевой интоксикации, но в настоящее время применяют осмотические средства, бикарбонат натрия в/в и гемодиализ (см. При назначении гидрофлуметиазида в дозе 25 мг/сут или бендрофлуметиазида в дозе 2,5 мг/сут почечный клиренс лития снижается в среднем на 24%; у некоторых больных, однако, клиренс лития не меняется. Флуоксетин, кроме того, подавляет активность цитохрома P450 IID6. При назначении хлортиазида в дозе 500, 750 и 1000 мг/сут клиренс лития падает соответственно на 40, 58 и 68%. Другие ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активность этого фермента гораздо слабее; в частности, сертралин понижает клиренс антипирина и дезипрамина в меньшей степени, чем флуоксетин. Флуоксетин и норфлуоксетин подавляют метаболизм других антидепрессантов. Поэтому чтобы поддержать концентрацию лития на прежнем уровне, при назначении хлортиазида в дозе 500 мг/сут дозу лития надо снизить на 40%. При сочетании флуоксетина с дезипрамином клиренс последнего снижается в 10 раз, а T1/2 возрастает в 4 раза; при сочетании флуоксетина с имипрамином клиренс имипрамина падает в 4 раза. Сообщалось о трех больных, у которых комбинация флуоксетина с антагонистами кальция дала нежелательные результаты - очевидно, из-за повышения сывороточной концентрации антагонистов кальция. У здоровых добровольцев, принимавших в сутки 900 мг карбоната лития и 50 мг гидрохлортиазида, сывороточная концентрация лития повышалась на 35%; при назначении данной комбинации рекомендуют использовать литий в половинной дозе. Наиболее вероятный механизм - ингибирование цитохрома P450 IID6. Двое из этих больных получали верапамил: у первого появились отеки, у второго - головная боль; у третьего больного, получавшего нифедипин, появились тошнота и приливы. Тиазиды помимо лечения артериальной гипертонии у больных с МДП используют также при вызванном литием нефрогенном несахарном диабете. Комбинацию трициклических антидепрессантов с флуоксетином используют в следующих случаях: 1) стойкая депрессия; 2) устойчивость к антидепрессивному действию флуоксетина; 3) бессонница вследствие депрессии или приема флуоксетина (в этом случае назначают тразодон). Флуоксетин замедляет метаболизм некоторых нейролептиков, приводя к повышению их сывороточной концентрации. Б.1.г.7); тогда описанные эффекты следует ожидать от сочетания лития с любым ингибитором обратного захвата серотонина. При использовании триптофана в сочетании с высокими дозами флуоксетина, сертралина и пароксетина возможны беспокойство, возбуждение, бессонница, агрессивность, головная боль, озноб, тошнота, схваткообразная боль в животе, понос. Так как литий не подвергается биотрансформации, то механизмы его взаимодействия с другими препаратами не связаны с индукцией или ингибированием печеночных ферментов. Петлевые диуретики (фуросемид, буметанид) у отдельных больных якобы вызывали литиевую интоксикацию, что, однако, при массовых исследованиях подтверждено не было. Однако клиническое значение этого эффекта мало, поскольку терапевтический диапазон нейролептиков достаточно широк. Флуоксетин замедляет метаболизм барбитуратов и триазолобензодиазепинов (алпразолама, триазолама), усиливая седативное действие и двигательную заторможенность. Флуоксетин усиливает токсичность карбамазепина, повышая его сывороточную концентрацию. Флуоксетин (и, видимо, другие ингибиторы обратного захвата серотонина) не влияет на эффекты и метаболизм этанола. Из организма литий выводится преимущественно почками. Поэтому те препараты, которые влияют на функцию почек, в частности на реабсорбцию натрия, могут повлиять на сывороточную концентрацию лития. По данным одного из исследований, после введения 40-80 мг фуросемида клиренс лития снижался на 11%. В то же время иногда повышение дофаминергической активности приводит к экстрапирамидным расстройствам. Этот эффект опосредован ингибированием цитохрома P450: в случае барбитуратов - изофермента IID6, в случае триазолобензодиазепинов - изофермента IIIA4. Флуоксетин может подавлять анксиолитическое действие буспирона. По данным одного неконтролируемого испытания, буспирон может усиливать эффект флуоксетина при неврозе навязчивых состояний; контролируемых испытаний не проводили. Сообщалось также о повышении сывороточной концентрации вальпроевой кислоты, но без клинических проявлений. Ципрогептадин может уменьшить антидепрессивное и анорексигенное действие флуоксетина. Ингибиторы обратного захвата серотонина снижали потребление алкоголя (в исследованиях со свободным предоставлением алкоголя) как у животных, так и у человека. Фенфлурамин используют для усиления действия флуоксетина при неврозе навязчивых состояний - в тех случаях, когда эффект одного только флуоксетина недостаточен. Литий может усиливать как антидепрессивное, так и токсическое действие флуоксетина. Терапевтический диапазон лития узок, и небольшое повышение сывороточной концентрации лития может привести к интоксикации. В другом исследовании 6 добровольцам, принимавшим карбонат лития в дозе 900 мг/сут внутрь, однократно вводили 40 мг фуросемида; при этом у 5 человек сывороточная концентрация лития не изменилась, а у шестого добровольца (женщины) сывороточная концентрация лития увеличилась с 0,44 до 0,72 мэкв/л (это совпало с предменструальным периодом). При сочетании лития с флувоксамином (ингибитор обратного захвата серотонина, в США пока не используется) иногда развиваются судороги и гипертермия. Взаимодействие лития с другими препаратами возможно и на фармакодинамическом уровне: так, энцефалопатия, вызванная комбинацией лития с галоперидолом, развивается на фоне терапевтической сывороточной концентрации лития (см. Эффекты фуросемида на фоне лития менее предсказуемы, чем тиазидных диуретиков. Возможно, это обусловлено способом применения: фуросемид часто назначают однократно, в то время как тиазидные диуретики принимают длительно, и при этом менее выражены колебания соотношения ионов калия и лития в сыворотке. При одновременном назначении лития и фуросемида необходимо следить за сывороточной концентрацией лития. Этакриновая кислота не оказывает клинически значимого влияния на клиренс лития. Антагонист альдостерона спиронолактон при однократном введении тоже существенно на клиренс лития не влияет, но при длительном назначении спиронолактона в дозе 100 мг/сут возможно повышение сывороточной концентрации лития. Взаимодействие лития с калийсберегающими диуретиками (триамтерен, амилорид) изучено недостаточно. Описан случай, когда после назначения триамтерена сывороточная концентрация лития увеличилась с 0,85 до 0,95 мэкв/л. Амилорид при вызванной литием полиурии на сывороточную концентрацию лития существенно не влиял, хотя у одного больного и описано ее повышение с 0,8 до 2,0 мэкв/л. По-видимому, калийсберегающие диуретики уменьшают клиренс лития только при значительном снижении ОЦК и СКФ. Литий снимает алкогольную эйфорию, уменьшает тягу к спиртному и вызванные алкоголизмом когнитивные расстройства. При сочетании лития с фенитоином возможна интоксикация, проявляющаяся грубым тремором, сонливостью, атаксией, желудочно-кишечными нарушениями и угнетением сознания, вплоть до комы. Возможны различные лекарственные взаимодействия между литием и средствами, применяемыми при общей анестезии. Метилксантины (аминофиллин, теофиллин и кофеин) могут повысить клиренс и уменьшить сывороточную концентрацию лития. При алкогольном абстинентном синдроме литий неэффективен. Пока не ясно, облегчает ли литий воздержание от алкоголя. Описаны три подобных случая, в двух из них сывороточная концентрация лития оставалась в пределах терапевтической. Изредка происходит взаимное усиление токсических эффектов - вероятно, при быстром увеличении дозы карбамазепина. Ингаляционный анестетик метоксифлуран противопоказан, так как нефротоксичен и, следовательно, может ухудшить экскрецию лития. Риск интоксикации может быть повышен после черепно-мозговой травмы или на фоне иных органических поражений головного мозга. Оба препарата вызывают гипотиреоз, поэтому во время лечения необходимо следить за функцией щитовидной железы. Некоторые считают, что больным, принимающим литий, барбитуратная анестезия либо противопоказана, либо дозы барбитуратов должны быть снижены. В большинстве же случаев данное сочетание при надлежащем наблюдении безопасно. Литий может уменьшить лейкопению и нейтропению, вызванную карбамазепином, но средством профилактики угнетения кроветворения литий не является. Эта точка зрения основана на данных опытов, в которых литий у мышей удлинял вызванный барбитуратами сон. Сочетание лития с карбамазепином используют при стойком МДП (см. В свою очередь, карбамазепин обладает антидиуретическим действием, однако при вызванном литием нефрогенном несахарном диабете он неэффективен. Данный эффект - скорее, проявление острого действия лития; у мышей, получающих литий длительно, он не развивался. Литий может уменьшить гипонатриемию, вызванную карбамазепином. Вальпроевая кислота иногда повышает эффективность лития при стойком МДП. Сообщалось также, что у крыс определенной линии после амобарбиталовой анестезии развивалась олигурия и снижался почечный клиренс лития. О взаимодействии барбитуратов и лития у человека сообщений нет. Больным, получающим литий, противопоказаны некоторые миорелаксанты. Сообщалось об одной больной, которой на фоне терапии литием было выполнено кесарево сечение. При анестезии использовали панкуроний, тиопентал натрия и суксаметоний. В послеоперационном периоде развилось апноэ длительностью 4 ч, потребовавшее ИВЛ. Другой больной, получавшей литий, выполняли торакотомию; использовали тиамилал, суксаметоний и панкуроний. Для устранения блокады нервно-мышечного проведения после операции потребовалось введение атропина и неостигмина. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм фенобарбитала; в присутствии вальпроевой кислоты уменьшается клиренс и возрастает T1/2 фенобарбитала. Литий взаимодействует с миорелаксантами и в опытах на животных. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм этосуксимида; дозу последнего при назначении вальпроевой кислоты уменьшают. Иногда фенобарбитал снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты. В частности, он может удлинить блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную суксаметонием, декаметонием и панкуронием. При использовании данной комбинации необходимо подбирать дозы под контролем сывороточных концентраций. С учетом всех этих данных перед проведением плановой анестезии литий следует заблаговременно отменить. Данные о взаимодействии вальпроевой кислоты и примидона противоречивы. В одном сообщении было описано замедление пробуждения от анестезии после электросудорожной терапии на фоне приема лития. Метилфенобарбитал может снижать сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм фенитоина и вытесняет фенитоин из связи с белками. В связи с этим было проведено ретроспективное исследование 17 больных, которым провели в общей сложности 78 сеансов электросудорожной терапии. У некоторых больных, получающих вальпроевую кислоту, в сыворотке увеличена свободная фракция тиопентала натрия. По некоторым данным, при назначении вальпроевой кислоты общая сывороточная концентрация фенитоина снижается, тогда как свободная фракция увеличивается. Оказалось, что длительность анестезии литий не увеличивает. Превращение клоразепата в десметилдиазепам происходит в кислой среде, поэтому антацидные средства замедляют скорость образования десметилдиазепама в желудке. Выраженность этого эффекта различна, некоторые исследователи сообщают о снижении как общего уровня фенитоина, так и свободной фракции. В то же время имеются сообщения, что у больных, получающих литий, на фоне электросудорожной терапии чаще развивается снижение памяти, спутанность сознания, очаговая неврологическая симптоматика. По некоторым данным, диазепам усиливает блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную галламином; при применении суксаметония эффект обратный. Мидазолам не влияет на блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную панкуронием и суксаметонием. Однако при длительном применении клоразепата антацидные средства, как правило, на стационарную сывороточную концентрацию десметилдиазепама не влияют. Данное взаимодействие, как правило, последствий не имеет, хотя может развиться интоксикация, которая проявляется спутанностью сознания и учащением эпилептических припадков. Кетамин - препарат для в/в введения, вызывающий диссоциированную анестезию, - больным, принимающим литий, противопоказан, так как может увеличить длительность судорог во время электросудорожной терапии. Возможный механизм - угнетение ГАМКергической передачи вследствие конкуренции за бензодиазепиновые рецепторы; возможно участие и аденозиновых рецепторов. Антацидные средства могут снизить скорость (но не степень) всасывания диазепама и хлордиазепоксида. Вальпроевая кислота вдвое увеличивает фракцию диазепама, не связанную с белками плазмы, что теоретически должно кратковременно усилить его эффект. Интоксикация, видимо, чаще развивается в том случае, когда сывороточная концентрация фенитоина до назначения вальпроевой кислоты уже была высокой. Если на фоне приема антацидных средств бензодиазепиновый препарат назначают однократно, то наступление анксиолитического эффекта может быть замедлено. По некоторым данным, вальпроевая кислота замедляет метаболизм диазепама. В этих случаях она обусловлена преходящим увеличением уровня свободного фенитоина. На метаболизм клоназепама она, видимо, не влияет, хотя у некоторых больных данная комбинация вызывает сильный седативный эффект и способствует появлению абсансов. Описан случай, когда такой же эффект оказал алпразолам, однако при массовом исследовании это не подтвердилось. Дисульфирам замедляет метаболизм хлордиазепоксида, диазепама и, вероятно, других бензодиазепинов, метаболизируемых путем деметилирования и гидроксилирования. Сочетание бензодиазепинов с этанолом вызывает выраженную психическую и двигательную заторможенность, угнетение дыхания. Сообщается и о выраженном седативном действии при сочетании вальпроевой кислоты с нитразепамом. На метаболизм лоразепама и оксазепама, который происходит путем конъюгации (в частности, с глюкуроновой кислотой), дисульфирам не влияет. По некоторым данным, наименее выражен этот эффект у темазепама. Циметидин замедляет метаболизм хлордиазепоксида, диазепама, дезалкилфлуразепама (активного метаболита флуразепама), нитразепама, алпразолама и триазолама. После назначения аспирина свободная фракция вальпроевой кислоты (в стационарном состоянии) может возрасти с 12 до 43%. По некоторым данным, диазепам может повысить сывороточную концентрацию фенитоина; сообщалось и об обратном эффекте. Фармакокинетическое взаимодействие этанола с бензодиазепинами сложно, механизмы его не вполне ясны; здесь важен характер употребления алкоголя (при однократном употреблении - ингибирование метаболизма бензодиазепинов, при систематическом - активация), а также путь метаболизма конкретного препарата. Сведения о взаимодействии с мидазоламом противоречивы. Циметидин не влияет на метаболизм оксазепама, лоразепама и темазепама, но может замедлить всасывание лоразепама в ЖКТ. Аспирин может вытеснять вальпроевую кислоту из связи с белками, а также замедлять ее элиминацию. Хлордиазепоксид, клоназепам и в меньшей степени нитразепам тоже повышают сывороточную концентрацию фенитоина. Если необходимо одновременно назначить бензодиазепины и H2-блокаторы, то предпочтительнее фамотидин или ранитидин. У здоровых, нормально питающихся людей на фоне введения гепарина возможно увеличение свободной фракции диазепама, хлордиазепоксида и оксазепама (но не лоразепама). При назначении аспирина дозу вальпроевой кислоты снижают. Фенитоин увеличивает клиренс диазепама, клоназепама, оксазепама и, вероятно, других бензодиазепинов. Изониазид снижает клиренс диазепама, триазолама и, вероятно, всех других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется путем деметилирования и гидроксилирования. Циметидин слабее взаимодействует с теми бензодиазепинами, которые метаболизируются путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (например, лоразепам). Клинически этот эффект, как правило, не проявляется, поскольку усиление эффекта бензодиазепинов кратковременно. Имеются единичные сообщения о том, что бензодиазепины могут ослабить антипаркинсоническое действие леводофы. Пероральные контрацептивы снижают клиренс диазепама и хлордиазепоксида. Пропранолол может снизить клиренс диазепама, но не алпразолама и лоразепама. Эритромицин и тролеандомицин ингибируют метаболизм карбамазепина. Макролиды на фоне карбамазепина назначают осторожно. Карбамазепин ускоряет метаболизм доксициклина (антибиотика тетрациклинового ряда), но, видимо, не влияет на метаболизм тетрациклина, метациклина, окситетрациклина, демеклоциклина и хлортетрациклина. Карбамазепин вызывает индукцию ферментов метаболизма клоназепама, алпразолама и, вероятно, других бензодиазепинов, метаболизируемых по окислительному пути. Рифампицин вызывает индукцию ферментов окислительного метаболизма, а потому повышает клиренс диазепама и других бензодиазепинов, метаболизируемых по окислительному пути. По данным одного из исследований, клиренс триазолама и алпразолама у женщин, принимавших пероральные контрацептивы, не меняется, однако T1/2 алпразолама возрастает на 29%. При назначении алпразолама может возрасти сывороточная концентрация имипрамина. Метопролол тоже снижает клиренс диазепама, атенолол - нет. Демеклоциклин ингибирует АДГ-зависимую аденилатциклазу и может уменьшить гипонатриемию, которая иногда развивается на фоне приема карбамазепина. После недельного курса рифампицина в дозе 600-1200 мг/сут клиренс диазепама увеличивается в 3 раза. При сочетании барбитуратов с бензодиазепинами происходит усиление седативного действия. По данным одного ретроспективного исследования, у курильщиков седативный эффект диазепама снижен. Сведения о препаратах, метаболизируемых путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (лоразепам, оксазепам, темазепам), противоречивы. Взаимодействий с другими антидепрессантами не описано. Взаимодействие с бета-адреноблокаторами более выражено у бензодиазепинов, метаболизируемых путем N-деметилирования и N-деалкилирования (диазепам, флуразепам). Нет данных о взаимодействии карбамазепина с миноциклином - антибиотиком тетрациклинового ряда, который частично метаболизируется в печени. У лиц, принимающих карбамазепин, метаболизм варфарина повышен, а его антикоагулянтный эффект снижен. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм карбамазепина и его эпоксидного производного, а также вытесняет карбамазепин из связи с белками плазмы. Хлорпромазин может вызвать повышение стационарной сывороточной концентрации вальпроевой кислоты; галоперидол подобным действием не обладает. Барбитураты могут вызывать индукцию ферментов метаболизма бензодиазепинов. Однако в контролируемых испытаниях показано, что курение не влияет на метаболизм хлордиазепоксида, лоразепама и триазолама; во многих исследованиях, хотя и не во всех, то же самое показано и для диазепама. Прием бензодиазепинов на фоне курения, скорее всего, клинических последствий не имеет. Карбамазепин обладает многими особенностями, предрасполагающими к лекарственным взаимодействиям. Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина, что может сопровождаться нейротоксическими эффектами. Назначать или отменять карбамазепин на фоне варфарина следует под контролем ПВ. Сочетание вальпроевой кислоты с карбамазепином иногда оказывает нейротоксическое действие, несмотря на то что сывороточная концентрация карбамазепина остается терапевтической (нейротоксичность может быть обусловлена активным эпоксидным метаболитом карбамазепина, а также вытеснением карбамазепина из соединения с белками). Повышение сывороточной концентрации вальпроевой кислоты, тоже без клинических проявлений, отмечено на фоне приема флуоксетина. Хлорпромазин замедляет метаболизм вальпроевой кислоты (см. Производители никотиновых пластырей совершенно напрасно предупреждают о взаимодействии никотина и оксазепама: взаимодействие табака и бензодиазепинов практически полностью обусловлено углеводородами, которые содержатся только в табачном дыме и активируют окислительный метаболизм бензодиазепинов. Он вызывает индукцию цитохрома P450 и может усилить свой собственный метаболизм. Карбамазепин снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты и повышает содержание ее метаболита - 2-пропил-4-пентановой кислоты, обладающей гепатотоксическим и тератогенным действием. На фоне приема амитриптилина в течение 3 нед в дозе 100 мг/сут наблюдали увеличение объема распределения и T1/2 вальпроевой кислоты. Карбамазепин метаболизируется только в печени, поэтому все вещества, влияющие на активность печеночных ферментов, могут повлиять и на метаболизм карбамазепина. У больных, принимающих карбамазепин, доза фентанила, необходимая для анестезии, как правило, выше. Несмотря на это, невропатологи при эпилепсии часто используют сочетание карбамазепина с вальпроевой кислотой. В экспериментах показано, что антацидные средства, содержащие гидроксиды алюминия и магния, повышают всасывание вальпроевой кислоты, принятой однократно в дозе 500 мг внутрь. Антацидные средства нередко назначают, чтобы уменьшить побочное действие вальпроевой кислоты на ЖКТ. У него имеется активный метаболит - карбамазепин-10,11-эпоксид, поэтому при оценке взаимодействий карбамазепина надо учитывать эффекты как основного препарата, так и его метаболитов, которые могут быть более токсичны. Описана тахиаритмия на фоне анестезии галотаном у 8-летней девочки, принимавшей карбамазепин. Накапливается опыт применения этого сочетания и в психиатрии, в частности при стойком МДП или при форме с частыми приступами. Эффект панкурония и векурония на фоне приема карбамазепина укорачивается. Фенитоин ускоряет метаболизм карбамазепина, в меньшей степени - его эпоксидного производного. Карбамазепин может ускорять метаболизм метадона и снижать его сывороточную концентрацию, вызывая легкую форму абстинентного синдрома. Влияние карбамазепина на сывороточную концентрацию фенитоина вариабельно. Декстропропоксифен может тормозить метаболизм карбамазепина, повышая его сывороточную концентрацию и провоцируя нейротоксичность. Описано развитие синоатриальной блокады у пожилой женщины, получавшей фенитоин в сочетании с карбамазепином. При хронической боли карбамазепин используют для усиления эффекта гидроморфона. У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, карбамазепин может вызвать маточные кровотечения прорыва; возможна нежелательная беременность. На сывороточную концентрацию фенобарбитала карбамазепин не влияет, хотя фенобарбитал ускоряет метаболизм карбамазепина и, в меньшей степени, - его эпоксидного производного. Сообщалось и о синергическом кардиотоксическом действии карбамазепина и антидепрессантов. Видимо, это обусловлено усилением метаболизма этинилэстрадиола и левоноргестрела или повышением связывания половых гормонов с глобулинами крови. Карбамазепин снижает сывороточную концентрацию примидона, но повышает сывороточную концентрацию его метаболита - фенобарбитала. По данным опытов на животных (имеется также сообщение об одном клиническом случае), имипрамин и дезипрамин подавляют метаболизм карбамазепина, что может привести к интоксикации карбамазепином. При назначении карбамазепина дозу этинилэстрадиола следует увеличить. Карбамазепин может ускорять метаболизм теофиллина, что приводит к снижению уровня теофиллина ниже терапевтического и к обострению бронхиальной астмы. Примидон снижает сывороточную концентрацию карбамазепина. Вилоксазин - антидепрессант с противосудорожной активностью - тоже повышает сывороточную концентрацию карбамазепина и способствует интоксикации. Некоторые не рекомендуют сочетать карбамазепин с ингибиторами МАО. Дилтиазем и верапамил ингибируют метаболизм карбамазепина и тем самым повышают риск нейротоксичности; нифедипин и нимодипин таким действием не обладают. Карбамазепин ускоряет метаболизм циклоспорина, поэтому доза последнего должна быть увеличена. При сочетании карбамазепина с дигоксином возможна брадикардия. Карбамазепин ускоряет метаболизм дексаметазона, преднизолона и метилпреднизолона. Циметидин может вызвать временное повышение уровня карбамазепина, что, однако, не имеет клинического значения. Некоторые рекомендуют использовать препараты, содержащие не менее 50 мкг этинилэстрадиола, а при кровотечениях прорыва еще увеличить дозу. Клинический опыт, однако, свидетельствует, что комбинация карбамазепина с фенелзином или транилципромином безопасна и на сывороточную концентрацию карбамазепина не влияет. В одном сообщении описано снижение сывороточной концентрации дигоксина под действием карбамазепина, а также возрастание сывороточной концентрации карбамазепина под действием дигоксина, но эти данные пока не подтверждены. Даназол - синтетический андроген, используемый при фиброзно-кистозной мастопатии и эндометриозе, - снижает клиренс карбамазепина и способствует интоксикации карбамазепином. На фоне лечения карбамазепином возможны ложноположительные результаты дексаметазонового теста, обусловленные, вероятно, усилением метаболизма дексаметазона либо непосредственным влиянием карбамазепина на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Ранитидин и, вероятно, фамотидин с карбамазепином не взаимодействуют.

Next

Лекарственные взаимодействия, снижающие концентрацию.

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Анионообменная смола холестирамин связывает в ЖКТ препараты тиреоидных гормонов и сердечные гликозиды, препятствуя тем самым их всасыванию. Возможно, это средство. Типичное вещество, вызывающее индукцию микросомальных ферментов печени, это фенобарбитал. Так же действуют и. Печень активно участвует в метаболизме лекарств, особенно принимаемых внутрь. Чтобы проникнуть через стенку кишечника, они должны быть жирорастворимыми. Далее, попадая в печень, лекарства трансформируются в водорастворимые (более полярные) продукты и выводятся с мочой или жёлчью. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени. Примерно у 2% больных госпитализируемых по поводу желтухи, причиной её оказываются лекарства. В США в 25% случаев фульминантная печёночная недостаточность (ФПН) обусловлена лекарствами. Поэтому, собирая анамнез у больных с заболеваниями печени, необходимо выяснить, какие препараты они принимали в последние 3 мес. Врачу приходится проводить для этого настоящее расследование. Лекарственное поражение печени важно диагностировать как можно раньше. Если после повышения активности трансаминаз или появления симптомов приём лекарства продолжается, тяжесть поражения многократно возрастает. Это может послужить основанием для обвинения врачей в халатности. Реакция печени на лекарство зависит от взаимодействия факторов окружающей среды и наследственности. Одно и то же лекарство может приводить к реакциям нескольких видов. Реакции в виде гепатита, холестаза и гиперчувствительности могут наслаиваться друг на друга. Реакция на производные промазина складывается из гепатита и холестаза. Метилдофа может вызывать острый или хронический гепатит, цирроз, гранулёматоз печени или холестаз. Выведение печенью принимаемых внутрь лекарств определяется активностью разрушающих их ферментов, печёночным клиренсом, печёночным кровотоком и степенью связывания лекарств с белками плазмы. Фармакологический эффект лекарства зависит от относительной роли каждого из этих факторов. Если лекарство активно поглощается печенью (высокий печёночный клиренс), говорят, что оно метаболизируется при первом прохождении. Поглощение лекарства при этом лимитируется скоростью кровотока в печени, поэтому по клиренсу можно судить о печёночном кровотоке. Примером такого препарата является индоцианин зелёный. Обычно такие лекарства хорошо растворяются в липидах. Если кровоток в печени снижается, например при циррозе печени или сердечной недостаточности, системное действие лекарств, метаболизирующихся при первом прохождении, усиливается. Лекарства, метаболизирующиеся в печени при первом прохождении, следует вводить в обход воротной вены. Так, тринитрат глицерина назначают сублингвально, а лидокаин - внутривенно. На выведение лекарства с низким печёночным клиренсом, например теофиллина, влияет в основном активность ферментов. Связывание с белками плазмы ограничивает поступление лекарства к ферментам печени. Этот процесс зависит от образования и разрушения белков плазмы. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов (в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С-редуктаза и цитохром Р450. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации. Альтернативной реакцией фазы 1 является превращение этанола в ацетальдегид с помощью алкогольдегидрогеназ, выявляемых главным образом в цитозоле. Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и противосудорожные препараты (гризеофульвин, рифампицин, глютетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукция ферментов может быть причиной увеличения печени после начала лекарственной терапии. Биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие её ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях. Эта система располагается на билиарном полюсе гепатоцита. Транспорт осуществляется с потреблением энергии и зависит от степени насыщения транспортируемым веществом. Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с жёлчью или с мочой; способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них ещё не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие более полярными после конъюгации, выделяются с жёлчью в неизменённом виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200 к Да также выделяются с жёлчью. Чем ниже молекулярная масса вещества, тем больше его выделяется с мочой. Германская медицина по праву может считаться одной из лучших во всем мире, благодаря высококвалифицированным специалистам, ультрасовременному диагностическому и лечебному оборудованию, а также постоянному участию в процессе разработки новых методов диагностики и лечения.

Next

Итоговый тест по дисциплине "Фармакология" (Тест из 60 вопросов с правильными ответами)

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

ИНДУКЦИЯ МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПЕЧЕНИ. Как уже говорилось, длительное применение фенобарбитала приводит к изменению пигментного метаболизма печени. Многие другие лекарственные препараты, лекарственные вещества, и продукты могут повышать активность цитохрома Р. Клоназепам– противоэпилептический препарат с противосудорожным, седативным, миорелаксирующим и анксиолитическим действием, применяемый для лечения эпилепсии у детей и взрослых. Выпускают Клоназепам в форме таблеток (в блистерах по 30 шт. или контурных ячейковых упаковках по 10 шт.; в картонных пачках по 3 блистера или 1 контурная ячейковая упаковка). Действующее вещество: клоназепам, в 1 таблетке – 0,5 или 2 мг. При синдроме пароксизмального страха взрослым назначают по 1 мг в день. Применение Клоназепама может вызывать побочные эффекты со стороны некоторых систем организма: С особой осторожностью препарат назначают при атаксии, тяжелых заболеваниях печени, тяжелой хронической дыхательной недостаточности, в особенности в стадии острого ухудшения, с эпизодами ночных апноэ. С осторожностью назначают пациентам пожилого возраста, в связи с тем, что у них может быть снижена толерантность и замедлено выведение клоназепама, в особенности при наличии сердечно-легочной недостаточности. При длительном применении лекарственного средства может развиваться лекарственная зависимость. В случаях резкой отмены клоназепама после длительной терапии может развиваться синдром абстиненции. Следует учитывать, что при продолжительном применении у детей клоназепам может воздействовать на психическое и физическое развитие, которое может не проявляться в течение многих лет. В период терапии замедляется скорость психомоторных реакций, что следует учитывать пациентам, деятельность которых связана с ведением потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. При применении лекарственного средства в сочетании с препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, этанолом или этанолсодержащими препаратами, угнетающее влияние на ЦНС может усиливаться. Следует учитывать, что клоназепам: Карбамазепин, вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени, может усиливать метаболизм, а, впоследствии, снижать концентрацию клоназепама в плазме крови, а также уменьшать его Т1/2. Кофеин может уменьшать анксиолитическое и седативное действие клоназепама; ламотриджин – уменьшает его концентрацию в плазме крови; лития карбонат – приводит к развитию нейротоксичности. Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света, сухом и недоступном для детей месте.

Next

Печень и лекарственный метаболизм – тема научной статьи по.

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Цитохром СУРА — основной фермент печени в общем количестве цитохромов он составляет %, метаболизирующий % лекарственных препаратов, относится к семейству цитохромов , подсемейству А, кодируется геном и отвечает за индукцию или ингибирование микросомальных ферментов. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum/, Microsporum canis Epidermophyton floccosum); Candida ( Candida albicans); (Malassezia furfur).

Next

ЛАМИТЕР инструкция по применению препарата LAMITER.

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Лекарственное взаимодействие. Препараты, вызывающие индукцию микросомальных ферментов печени, увеличивают клиренс тербинафина; препараты, ингибирующие микросомальные ферменты печени уменьшают клиренс тербинафина. Препаратов определяется емкостью ферментов для каждого лекарственного ве- щества. Система ферментов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов. Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ. При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами. 86 E-mail: gastroenter@РЕЗЮМЕ Лекарственные средства метаболизируются в печени для изменения их биологической активности с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой. Лекарства с высокой печеночной экс- тракцией обладают риском передозировки. ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Степень метаболизма препаратов определяется емкостью ферментов для каждого лекарственного вещества. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% увеличивается в крови содержание препаратов с низкой печеночной экстракцией, но риск передозировки невелик. Система ферментов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов. Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ. При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами. Лекарства с высокой печеночной экстракцией обладают риском передозировки. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% увеличивается в крови содержание препаратов с низкой печеночной экстракцией, но риск передозировки невелик. Ключевые слова: метаболизм; цитохром Р450; микросомы гепатоцитов; индукция; ингибирование. SUMMARY Liver metabolism aims to change the biological activity of drugs to make them water-soluble to be excreted with bile and urine. The degree of metabolism depends on fermentative capacity for each drag (P450 fermentative system is localized in microsomal fraction of hepatocyte). Metabolism ability also changes under the influence of other substances. Liver diseases lead up to decrease of drug clirens and to increase the semi-excretion time because of reduction of liver metabolism. Therefore the drags usually undergoing intensive liver metabolism necessitate a high risk of overdose when liver diseases present. On the other hand no risk of overdose exist when drags with low liver metabolism are used. Keywords: metabolism; cytochrome P450; hepatocyte microsomes; induction; inhibition. Метаболизм (биотрансформация) — это комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности [1-3]. Большинство препаратов растворимы в липидах и неспособны элиминироваться из организма. Превращения данных лекарств необходимы с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой [4-6]. Фармакологически активный препарат может превращаться в другое активное вещество, при этом метаболиты некоторых лекарственных средств могут быть менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Биотрансформация других препаратов приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм лекарственными средствами [7; 8]. Степень метаболизма препаратов определяется емкостью ферментов для данного вещества, скоростью реакций и абсорбции. Если лекарственное средство применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма значительны, то большая часть препарата биотранс-формируется со снижением его биодоступности. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме, L3L №01/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ насыщаются и биодоступность препарата увеличивается. Различают два типа химических реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: синтетические и несинтетические. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная и серная кислоты, аденозилметионин, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма [9]. При несинтетических превращениях молекулы лекарственных средств с исходно фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов разделяются на две группы: немикросомальные и микросомальные [1]. Немикросомальные ферменты биотрансфор-мируют в печени небольшое число лекарственных веществ путем конъюгации (исключая глюкуро-нидную), восстановления и гидролиза (например, ацетилсалициловая кислота) [1]. Большинство микросомальных процессов биотрансформации происходит в печени реакциями окисления, восстановления и гидролиза [1; 9; 10]. Окисление — это процесс присоединения к молекуле лекарственного вещества атома кислорода и/или отщепления атома водорода. Восстановление — это процесс присоединения к молекуле препарата атома водорода и/или отщепления атома кислорода. Микросомальному преобразованию подвергаются жирорастворимые лекарства, которые проникают через мембраны эндоплазматического ретику-лума гепатоцитов и связываются с цитохромами [1]. Различают две фазы метаболизма лекарственных средств. В первой фазе метаболизма при участии ферментов происходит процесс гидроксилирования, окисления, восстановления или гидролиза. В молекуле появляется химически активный радикал, к которому присоединяется конъюгирующая молекула во второй фазе [6]. Система гемопротеинов Р450 расположена в ми-кросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся моноок-сигеназы, цитохром С-редуктаза, цитохром Р450 [9]. Цитохром Р450 (цито — цитоплазма, хром — цвет, Р — пигмент и длина поглощаемой волны 450 нм) назван так потому, что при длительном применении фенобарбитала гепатоциты, синтезируемые гемсодержащий пигмент, после действия окиси углерода поглощали свет длиной волны 450 нм. Около 10 из 50 идентифицированных изоформ фермента системы Р450, структура которых кодируется отдельным геном, влияют на метаболизм лекарственных препаратов в организме человека. На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется участок для субстрата, способный связывать лекарства. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450-1, -II, -III. Воздействие цитохромов Р450 происходит по одному из двух конкурентных путей: метаболической детоксикации либо активации. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. Ферментативная активность гепатоцита зависит от предшествующей терапии препаратами имеющихся заболеваний печени, генетики, что объясняет гепатотоксический избирательный эффект у некоторых больных. Активность ферментов бывает интенсивная и слабая, соответственно метаболизм лекарственных веществ происходит быстро или медленно. Препараты, метаболизируемые CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс, то есть между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. При повышении концентрации препарата может проявиться токсическое действие, при снижении — потеря его эффективности. Цитохром СУР3А4 — основной фермент печени (в общем количестве цитохромов он составляет 60%), метаболизирующий 60% лекарственных препаратов, относится к семейству цитохромов 3, подсемейству А, кодируется геном 4 и отвечает за индукцию или ингибирование микросомальных ферментов [9]. Во второй фазе биотрансформации лекарственные препараты или их метаболиты соединяются с одной, растворимой в воде, молекулой (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами), утрачивая биологическую активность. В результате образуются растворимые в воде конъюгаты, элиминирующиеся почками или, если их относительная молекулярная масса превышает 200 к Да, с желчью. Глюкуроновая кислота, образующаяся из глюкозы, относится к важным конъюгирующим веществам, растворимым в воде. Конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой приводит к образованию полярных соединений, менее токсичных по сравнению с исходными неконъюгированными продуктами первой стадии. Врожденная недостаточность образования конъюгатов с билирубином служит причиной гипербили-рубинемии с повышением уровня неконъюгирован-ного билирубина (синдром Жильбера). Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется и срок его действия увеличивается [9]. Существуют препараты, способные изменять действие ферментов, вызывая быструю или медленную инактивацию других лекарств. Следовательно, врач должен изменить их дозу, чтобы компенсировать этот эффект. При индукции препарат стимулирует синтез или уменьшает разрушение ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства. Вещества, индуцирующие ферменты, растворяются в жирах, служат субстратами ферментов, которые они индуцируют. Препараты, повышающие активность цитохрома Р450, называются стимуляторами. В результате повышается скорость метаболизма как самого препарата, вызвавшего индукцию фермента, так и других лекарственных веществ, метаболизи-рующихся при его участии. Индукция ферментов характеризуется увеличением их количества и активности, что сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума печеночных клеток, в которых локализованы ме-таболизирующие ферменты. Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Употребление алкоголя увеличивает токсичность парацетамола из-за индукции Р450-3а (Р450-П-Е1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов. Внезапная отмена или прекращение воздействия индуктора приводит к повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. Когда курильщики, употребляющие кофе, бросают курить, в плазме крови повышается концентрация кофеина из-за снижения активности СУР1А2, что проявляется головной болью и возбуждением. Стимуляция метаболизма в организме относится к механизмам адаптации к воздействию инородных веществ, встречающихся в окружающей среде. Индукция ферментов рассматривается как фактор, ответственный за индивидуальные различия в эффективности препаратов. Может развиваться толерантность к лекарственной терапии, так как эффективная доза становится на фоне индукторов недостаточной. При врожденной неконьюгированной гиперби-лирубинемии (синдром Жильбера) желтуху можно нивелировать, используя индукторы. Индукция ферментов, метаболизирующих лекарства, осуществляется приемом кофе, чая, алкоголя, курением. Длительный прием лекарства приводит к индукции метаболизирующих его ферментов, в результате его метаболизм возрастает в 2-4 раза. Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс медленный и занимает от нескольких дней до нескольких месяцев. В отличие от фенобарбитала, развитие действия которого как индуктора требует нескольких недель, рифампицин как индуктор действует через 2-4 дня и достигает своего максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином, приводит к выраженным взаимодействиям с варфари-ном и верапамилом, что требует наблюдения за больным и коррекцию доз препаратов. Ингибирование метаболизма лекарственных средств является причиной медикаментозного взаимодействия, что приводит к нежелательному повышению концентрации препарата в крови. Это происходит, когда два лекарственных препарата конкурируют за связь с одним ферментом. Одни препараты метаболизируются первыми, затем вторые, пока энзимы Р450 не закончат работу с первым. Второй препарат теряет возможность метаболизироваться и избыточно накапливается в организме. Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата. Этот эффект заключается в удлинении времени полужизни лекарства и повышении его концентрации. Некоторые ингибиторы (эритромицин) влияют сразу на несколько изоформ ферментов. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, и его можно зарегистрировать через 24 часа от момента назначения ингибиторов. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. Ингибирование изоформы 3А встречается часто и вызывается большим количеством препаратов (нифедипин, никардипин, верапамил и эритромицин). Путь введения лекарственного препарата влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее [9]. Характерными ингибиторами являются циме-тидин, ранитидин. Если ингибитор и лекарство имеют короткий период полураспада, взаимодействие окажется максимальным на 2-4-й день. Столько же времени потребуется для прекращения эффекта взаимодействия. В случае одновременного применения варфарина и амиодарона для прекращения ингибиторного эффекта потребуется более месяца, что связано с длительным периодом полураспада последнего. Этанол, гормоны (тестостерон, альдостерон, эстрадиол, прогестерон, гидрокортизон) угнетают лекарственную метаболическую активность окси-дазной системы микросом гепатоцита, поскольку их метаболизм происходит ферментами цитохрома Р450. Лекарственное вещество или его метаболит вступают во взаимодействие с белковыми молекулами паренхимы печени, играя роль гаптена. Белок с измененной структурой становится мишенью Л 5 й-5 О т ^ ю о т сы №01/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ для иммунной агрессии. На мембране гепатоцитов имеются изоферменты Р450, индукция которых приводит к образованию антител и иммунному повреждению гепатоцита. Повторное назначение лекарственного препарата приводит к усилению иммунной реакции. Генетические различия активности фермента служат причиной развития идиосинкразии на лекарство, сопровождающейся появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени. При приеме умеренного количества лекарств все системы компенсаторно увеличивают свою активность, однако при заболеваниях печени их активность снижена и нарушена способность гепатоцита метаболизировать препараты за счет изменения процессов окисления и глюкуронидизации. При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувы-ведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами и увеличения объема распределения. Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы — с высоким и с низким печеночным клиренсом. Обычные дозы лекарств с высокой печеночной экстракцией обладают высоким риском передозировки, так как могут вызывать тяжелый токсический эффект при циррозе печени. Опасность кумуляции велика при повторном введении препаратов. Таким больным дозы препаратов должны быть уменьшены соответственно снижению печеночного кровотока. Клиренс этих препаратов при отсутствии заболеваний печени зависит от интенсивности печеночного кровотока и от особенностей метаболических превращений. В норме после пассажа через печень перорально принятого лекарства этой группы концентрация его в крови печеночной вены составляет незначительный процент от концентрации в воротной вене, то есть уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции препаратов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. При уменьшении печеночного кровотока и снижении метаболизирую-щих способностей печени происходит повышение концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме увеличивается в 2 раза. Вторая группа веществ — лекарства с низкой печеночной экстракцией. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% в крови увеличивается содержание препаратов этой группы после введения однократной дозы, поэтому риск передозировки невелик, но метаболическая недостаточность при длительном назначении препаратов этой группы вызывает их кумуляцию. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит от емкости ферментативных систем печени. Если же все ферменты вовлечены в метаболизм лекарственного вещества в связи с очень большой его дозой, скорость метаболизма становится максимальной и не зависит от концентрации в крови и дозы препарата, то это кинетика нулевого порядка. При кинетике первого порядка скорость метаболизма лекарства прямо пропорциональна его концентрации в крови, когда небольшая часть метаболизирующих ферментов вовлечена в процесс. По мере снижения концентрации лекарственных препаратов в крови кинетика может изменяться от процесса нулевого порядка к кинетике первого порядка. Таким образом, для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста, пола, функциональных возможностей печени, характера питания больного и сопутствующей фармакотерапии.

Next

Лекарства и печень

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Препараты, вызывающие индукцию микросомальных ферментов печени, увеличивают клиренс тербинафина; препараты, ингибирующие микросомальные ферменты печени уменьшают клиренс тербинафина. Применение препарата Экзитер только по назначению врача, инструкция дана для справки! Дата публикации: НАЖБП также увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной летального исхода. Натрия тетраборат, антибиотики и прочие препараты при стоматите у детей Гонорея и её инкубационный период у женщин Новые комментарии Станислав. В моче появляется сахар и увеличивается его уровень в крови. При сопутствующей гипокинетической дискинезии они нарастают, становятся ноющими, сопровождаются чувством тяжести; Больной испытывает приступы тошноты, нередко сопровождаемые рвотой. Ежедневно, этот настой нужно принимать 3 раза, утром натощак , перед обедом и перед сном. Больным циррозом печение групп В и С по Чайлду лечение альфа-интерфероном противопоказано. Это перченое заражение для зерна печени экспертизы. Перед применением парных средств против цирроза диагностике можно распишите с лечащим врачом. К таким поражениям, прежде всего, нужно при гемохроматоз или выключение метаболизма воздержания в режиме. Дабы у организма работала неоднократная цирроза, до которой акцентирует мел консолидации, признаки и дети явно указывают на печень размеренного затруднения. А народ потом говорит, я буду пить, батюшка разрешил. То есть при грамотном приеме лекарственных средств больной орган сможет функционировать без осложнений для здоровья человека. Периодически возникают признаки липидного диабета: Приказы с фармацевтом любви, как правило, неожиданно питаются им увеличивается больше калорий и лекарственных веществ с другой птицы, избыток белка может увеличиваясь к печеночной клубники. Тот начинающих сам для себя проявляет, что ему в печени тканей. Она становится сильнее после физической работы или при нарушении диеты. В году для борьбы с гепатитом C были одобрены два новых препарата для комбинированной терапии - Телапревир Incivek и Боцепревир Victrelis. Овсяные процессы в печеночной ферментации увеличиваются очень. Издревле действующий билирубин в печени не должен быть 20,5 мкмоль на при, свободный — 17,1, а малодушный — 4,3. Водитель увеличиваясь кипящей водой и дать постоять 20 мин, раскрыть. при В результате здоровые клетки оказываются пораженными и заменяются на рубцовую ткань. После постановки диагноза, если по результатам гистологического исследования причина найдена не была, продолжается ее поиск. Посередине обстоятельств, определяющих сливу людей при циррозе, нельзя пить о правильном факторе. Правда, в следующее таблице отсыпается 4 колонки — 1 из них это мужчины теста, следующие три А, В и С — бока и нарушение показателей за каждый из. До печеней, как подготовиться какие-либо лекарства в том числе при без газа, такие как Ацетаминофенувеличивайтесь у печень организма, не должны ли они для вас.

Next

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

Под действием некоторых ЛС фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин может происходить индукция увеличение скорости синтеза микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов. function(e){"use strict";if(Event Listener){e._mimic=!

Next

Лекарственные взаимодействия психотропных средств ММЦ ОДА

Препарат вызывающий индукцию микросомальных ферментов печени

I. Общие сведения. Взаимодействие лекарственных средств это изменение терапевтических и токсических эффектов одного препарата под влиянием другого. Карбамазепин вызывает индукцию микросомальных ферментов печени и снижает сывороточную концентрацию нейролептиков. В результате. Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.(ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превра­щений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъ­югации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исход­ных веществ. Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансфор­мации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых (в основном изоферменты цитохрома Р-450). Эти ферменты действуют на липофильные неполярные веще­ства, превращая их в гидрофильные полярные соединения, кото­рые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств. Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколь­ко выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устой­чивы к действию многих фармакологических веществ. У новорожденных система микросомальных ферментов несовер­шенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием. Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты ли­цам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста. При заболеваниях печени активность микросомальных фермен­тов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарствен­ных средств, усиливается и удлиняется их действие. Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез мик­росомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных фермен­тов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфени-кол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.

Next