Печень и метаболизм лекарственных средств. Метаболические превращения лекарств в печени 2018-12-13 07:19

87 visitors think this article is helpful. 87 votes in total.

Метаболические превращения лекарств в печени

Печень и метаболизм лекарственных средств

Метаболические превращения лекарств в печени. Печень играет центральную роль в метаболических превращениях большинства лекарственных средств, для проявления фармакологической активности или выведения которых требуется биотрансформация. Метаболизм, как правило, осуществляется в. Образ жизни современного человека часто оказывает губительное воздействие на его печень. Отрицательно сказывается сидячий образ жизни, плохая экология, неправильное (и избыточное) питание, курение, злоупотребление алкогольными напитками. Под воздействием этих факторов, печень перестает нормально работать и выполнять свои функции. Ответ на вопрос, какие таблетки лучше для печени, должен дать ваш лечащий врач. Для того, чтобы назначить препарат правильно, нужно хорошо разбираться в специфике и механизме действия лекарственных средств, а также учитывать состояние и особенности больного.

Next

Лекарственные взаимодействия, снижающие концентрацию лекарств

Печень и метаболизм лекарственных средств

Патология печени может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени. Хронические заболевания печени связаны с вариабельной степенью снижения активности печеночных ферментов, метаболизирующих. Раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на математическом моделировании указанных процессов. Определение фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ является важной частью их доклинического и клинического испытания. Каждое лекарственное вещество подвергается в организме всасыванию, распределению и выделению (элиминации). Подавляющее большинство лекарственных веществ подвержено в организме также метаболическим превращениям. Всасывание лекарственных веществ осуществляется за счет разных механизмов. Так, липофильные вещества всасываются главным образом путем пассивной диффузии через мембраны. Гидрофильные вещества с невысоким молекулярным весом (массой) проникают путем фильтрации через поры биологических мембран. Многие вещества всасываются за счет активного транспорта их молекул с помощью транспортных систем клеточных мембран. Вещества белковой природы всасываются, очевидно, путем пиноцитоза. Распределение лекарственных веществ оценивается фармакокинетическими методами преимущественно по экстрацеллюлярной жидкости, включающей плазму крови, цереброспинальную жидкость, внутриглазную жидкость и жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. В норме объем экстрацеллюлярной жидкости у человека массой 70 Равномерному распределению лекарств препятствуют мембраны органов, клеток и клеточных органелл. При переносе лекарственного средства через мембраны возможно его частичное связывание с ингредиентами биологических жидкостей по обе стороны мембраны. Существуют разные типы связывания лекарственных средств, отличающиеся по степени специфичности. Наиболее универсально связывание лекарств на поверхности белковых молекул, главным образом альбуминов крови. Оно происходит за счет гидрофобного взаимодействия и характеризуется быстрой обратимостью. В картине общего распределения препаратов их связывание с белками крови имеет двоякое значение. С одной стороны, оно может сопровождаться понижением концентрации активного препарата и в соответствии с этим ослаблением эффекта; с другой стороны, связывание способствует депонированию препарата и тем самым продлевает его пребывание в организме. Так, медленное выведение и значительная продолжительность эффекта сульфаниламидов длительного действия и доксициклина во многом обусловлены высокой степенью связывания этих препаратов с белками крови. Известно также специфическое связывание лекарств некоторыми тканями. Так, хорошо растворимые в липидах вещества, например барбитураты, депонируются в жировой ткани. При выходе из наркоза или при диализе по поводу отравления барбитуратами проявляется феномен так называемого вторичного сна, развивающийся вследствие мобилизации этих веществ из жировых депо. Другим примером специфического депонирования лекарств у человека является накопление тетрациклинов в растущей костной ткани и дентине зубов. Наиболее важным участком связывания лекарственных веществ являются специфические рецепторы. В области специфического рецептора концентрация лекарственного средства значительно превышает его концентрацию в окружающей биологической жидкости, но ввиду относительно малого размера рецептора это связывание обычно практически не отражается на общей картине распределения препарата в организме. Лекарственные средства могут выделяться из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Препараты, слаборастворимые в липидах, выделяются преимущественно почками в неизмененном виде. Такие вещества выделяются почками лишь после того, как они путем метаболических превращений образуют хорошо растворимые в воде (полярные) соединения. Метаболические превращения лекарств в организме условно делят на два вида процессов — биотрансформацию и конъюгацию. Под биотрансформацией подразумевают реакции (окисление, восстановление, гидролиз), при которых одна функциональная группа молекулы лекарственного средства превращается в другую или в неполярное соединение вводится полярная группа. К реакциям конъюгации относятся биосинтетические процессы соединения лекарственных средств с эндогенными веществами, например с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, а также с α-аминокислотами или метильным радикалом. Биотрансформация осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и катализируется системой оксидаз. Конъюгация происходит также преимущественно в печени, но вне эндоплазматического ретикулума — в митохондриях или в растворимой фазе. Глюкурониды, кроме того, могут секретироваться желчью и кишечным эпителием. Т.о., биологическое значение биотрансформации и конъюгации заключается в подготовке липидорастворимых лекарственных веществ к выведению из организма. При этом обычно происходит ослабление или наступает полная утрата фармакологической активности лекарственных веществ. Однако в процессе биотрансформации метаболиты некоторых препаратов могут становиться активнее исходных лекарств. Так, фтазин и фталазол в процессе метаболизма в организме образуют более активные молекулы норсульфазола и сульфапиридазина. В ряде случаев в результате метаболизма лекарств могут образовываться и токсические продукты. Выведение лекарств из организма происходит не только через почки, но также со слюной и через легкие. Выведете препаратов с желчью или через стенку желудочно-кишечного тракта можно рассматривать в качестве экскреции или инкреции в зависимости от того, выводится ли препарат с фекалиями или всасывается в кишечнике вновь. В последнем случае существует возможность того, что при вторичном прохождении через печень с кровью воротной вены некоторая часть препарата будет вновь выделяться с желчью (образуется так называемый печеночно-кишечный круг обращения препарата). отличаются дигитоксин, рифампицин и ряд других препаратов. Фармакокинетические параметры зависят от состояния организма. На них влияет характер питания, климат, курение и другие факторы. Некоторые значения параметров генетически детерминированы, например скорость ацетилирования изониазида. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981; Соловьев В. Выведение препаратов у новорожденных происходит значительно медленнее, чем у взрослых. Но в течение первых лет жизни скорость элиминации резко возрастает, превышая скорость элиминации у взрослых. В пожилом возрасте скорость элиминации замедляется. Среди различных факторов, влияющих на процессы Ф., можно назвать и биоритмы. для клинической медицины определяется ее практическими приложениями, важнейшими из которых являются: установление зависимости между степенью эффективности препарата и уровнем его в крови и основанная на этом оптимизация режима лечения; определение биологической доступности лекарственных средств из готовых форм; изучение взаимодействия лекарственных средств на путях их всасывания, распределения и элиминации (см.

Next

Биотрансформация и выведение лекарственных веществ.

Печень и метаболизм лекарственных средств

Несинтетические реакции метаболизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами микросомальные и катализируемые ферментами другой локализации. Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. Body .content-wrapper .tabs-block-sections__section h2,body .content-wrapper h1, body .content-wrapper h3 .sidebar-rubrics .rubrics a,.comment-author, .italic-font,blockquote, .rubrics a .content-wrapper a,body .slide-pop-button, body .slide-pop-title .content-mime-types li.btn-active, .content-mime-types li:hover, .submenu a:hover .toggle-menu,input[type="submit"],.menu-search input[type="submit"] #toc-container li::before, .

Next

Как и чем очистить печень: препараты для чистки и способы, восстановительная диета и советы врачей

Печень и метаболизм лекарственных средств

Биотрансформация лекарственных веществ в организме. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма лекарств. Роль микросомальных ферментов печени. Эффект первого прохождения. Внепеченочный метаболизм лекарственных веществ. Понятие о пролекарствах. Индивидуальные. Действие лекарственных средств определяется множеством факторов, начиная от состава препарата, его действия на рецепторы, их чувствительности, общего состояния здоровья больного (особенно важно в этом аспекте здоровее печени и почек), его возраста и заканчивая влиянием факторов окружающей среды. В этой статье мы рассмотрим как действуют лекарственные препараты и что влияет на эффективность их действия. Виды лекарственной терапии включают: Клиническая фармация, как и клиническая фармакология, занимается изучением лекарственных средств, их эффективностью и безопасностью, оптимизацией медикаментозной терапии. Время от поступления препарата в организм до развития терапевтического действия делится на несколько этапов, которые изучают различные разделы фармакологии. Высвобождение активного вещества из наполнителя и поступления ее в организм - это фармацевтический процесс. Фармакокинетика изучает абсорбцию, распределение, биотрансформацию и выведение лекарственных препаратов в организме. Различают экспериментальную и клиническую фармакокинетику. Клиническая фармакокинетика исследует процессы поступления, распределения, биотрансформации и экскреции лекарственных веществ, а также зависимость фармакотерапевтического эффекта от концентрации лекарственного вещества и его метаболитов в биологических жидкостях и тканях. Эти исследования лежат в основе определения дозировки лекарственных препаратов, обеспечивает их необходимую концентрацию в средах организма для достижения оптимального лечебного эффекта. Внедрение в медицинскую и фармацевтическую отрасль высокочувствительных (радиоиммунных, имуносорбентних, хроматографических, масс спектрометрических и др.) методов количественного определения содержания лекарственных веществ в биологических средах способствовало разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. Фармакокинетические исследования всегда проводятся при создании новых лекарственных препаратов: в клиническом испытании новых фармакологических веществ и при проведении первой фазы клинических исследований. С целью контроля за поддержкой эффективного и безопасного количества лекарственного препарата в организме применяют терапевтический мониторинг его концентрации при лечении. Знание основных положений фармакокинетики, умение ими пользоваться на практике имеет важное значение в случаях, когда по непонятным причинам отсутствует неэффективность проводимой фармакотерапии, является плохим перенос лекарственного препарата при лечении больных с заболеваниями печени и почек, при назначении нескольких лекарственных препаратов одновременно и др. Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм, включая функциональные изменения органов и систем, биохимические процессы, механизмы действия лекарственных средств, выявления клинических (главных) и побочных эффектов, токсических явлений и т.п. Сведения о фармакодинамике лекарственных средств необходимы для рациональной фармакотерапии. Подавляющее большинство лекарств вызывает лечебное действие путем изменения функции клеток, взаимодействуя с их структурными элементами: мембранами, митохондриями, ферментами, нуклеиновыми кислотами и другими субклеточных структур. При этом под действием лекарственных средств, как правило, в организме не возникает нового, неестественного типа деятельности клеток. Меняется только интенсивность (возбуждается или тормозится) специфических функций клеток. Благодаря торможению или усилению функции клеток лекарственными веществами достигается желаемый лечебный эффект, который нередко сопровождает и побочное (нежелательно) действие (ПД). В зависимости от места применения лекарственного средства и всасывания его в кровь различают местное и резорбтивное действие лекарственных средств. В свою очередь резорбтивное действие может быть обусловлено прямым или косвенным (рефлекторным) влиянием лекарственных средств на эффектор (например, этимизол стимулирует дыхательный центр прямо, а цититон - рефлекторно). Специфика структур клеточных рецепторов определяет прямое выборочное (специфическое) действие лекарственных средств. Если вещество не имеет избирательного действия, то его называют неспецифическим. Некоторые из средств неспецифического действия подавляют функцию любой живой клетки; их относят к средствам с общеклеточным действием. С фармакотерапевтической точки зрения следует различать главное и побочное действие лекарств. Главное является действие, с помощью которого достигается терапевтический эффект, остальные фармакологические реакции - побочные явления. В зависимости от целей лечения главное и побочное действие лекарственных средств могут меняться ролями. Например, при лечении артериальной гипертензии главным действием бета-адреноблокаторов является снижение артериального давления, но при этом может нарушаться функция органов дыхания (возникает бронхоспазм). При лечении бронхообструктивных состояний главное действие бета-адренорецепторов связано с влиянием на специфические бета-адренорецепторы, при этом возникает побочное действие - повышение артериального давления. К отрицательным побочным явлениям относятся: Под обратным действием лекарственных средств подразумевают полное восстановление функций органа или организма после фармакологического действия (например, пробуждение после наркоза). Необратимое действие обусловлено деструкцией клеток и тканей. Важной характеристикой фармакодинамики является избирательность (селективность) действия. Когда говорят о действии лекарственного средства, то имеют в виду его главный эффект. Например, морфин является болеутоляющим средством; кроме того, он подавляет дыхательный и кашлевой центры, вызывает сонливость, эйфорию, запор, сужение зрачков и т. Поэтому правильнее говорить о фармакологическом спектре действия лекарственного средства. В клинике избирательность действия определяют косвенным путем. Суммируют все случаи нежелательного действия и подсчитывают в процентах ко всем больным, которых лечили данным препаратом. К сожалению, токсичные (побочные) явления (головная боль, тошнота) иногда развиваются после длительного применения, например, левомицетина, и совсем не моделируются в эксперименте, что создает значительные трудности для их прогнозирования и предотвращения. Снижение фармакотерапевтического эффекта может быть результатом колебаний фармакологических показателей. Например, при патологии почек уменьшается экскреция печени - биотрансформация, вследствие чего действие таких лекарственных средств повышается. Рецепторами являются функциональные макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям: природных медиаторов или экзогенных веществ. Лекарственные средства, возбуждающие рецепторы, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное средство вступает в конкурентные отношения с естественным медиатором или другим агонистом за места связывания в специфическими рецепторами. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами агониста. К настоящему времени идентифицировано множество различных типов рецепторов, их классифицируют по чувствительности к естественным медиаторам или эндогенным метаболитам. Например, рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, называют холинорецепторами, чувствительные к норадреналину - адренорецепторами, чувствительные к гистамину - рецепторами гистамина. Определены дофаминовые, серотониновые, опиоидные рецепторы и т.п. Известны различные подтипы рецепторов, например, М-холинорецепторы, Н-холинорецепторы; а1, а2, р1 р2-адренорецепторы; Н1, Н2, Н3-гистаминовые рецепторы т.д. Вследствие развития рецепторной теории на основе изучения роли циклических нуклеотидов (АМФ, ГМФ и т.д.) в последнее время возникло представление о вторичных передатчиках (медиаторы). Доказано, что в действии многих медиаторов, гормонов и лекарственных средств участвуют циклические нуклеотиды. Например, адреналин стимулирует фермент аденилатциклазу, которая увеличивает синтез ц АМФ, а последняя активирует фосфорилазу. Действие некоторых лекарственных средств базируется на активации (индукции) или угнетении (ингибировании) активности определенных ферментов. Например, барбитураты, особенно фенобарбитал, вызывают индукцию микросомних ферментов печени, что приводит к ускорению их метаболизма и развития привыкания к ним. Кроме того, это отражается и на скорости биотрансформации соединений из других химических групп. Среди лекарственных средств нередко встречаются специфические ингибиторы ферментов. Например, физостигмин, прозерин и другие антихолинэстеразные средства угнетают активность ацетилхолинэстеразы, которая разрушает ацетилхолин, и тем самым повышают возбудимость холинергической системы. Ингибиторы МАО (ниаламид) препятствуют разрушению катехоламинов (адреналина, норадреналина), что ведет к возбуждению адренергической системы. Физико-химическое воздействие лекарственных средств на мембраны клеток лежит в основе изменений транспорта различных ионов через клеточные мембраны. Это существенно отражается на функции сердечно-сосудистой системы. Прямое химическое взаимодействие лекарственных средств с молекулами или ионами организма (или попавших в организм) лежит в основе коррекции явлений ацидоза или алкалоза, нейтрализации соляной кислоты антацидными средствами, образование хелатных соединений с антидотами при отравлении некоторыми химическими веществами. Повторное употребление лекарственных средств может приводить к усилению или ослаблению их действия, а также к развитию явлений лекарственной зависимости. Усиление эффектов может быть следствием кумуляции (накопления) самого вещества в организме (материальная кумуляция) или кумуляции его эффектов. Материальная кумуляция возникает при повторном введении лекарственного средства, медленно выводятся из организма (бромиды, дигитоксин т.п.). Накопление лекарства в организме может привести к развитию токсических явлений. Для предупреждения отравления дозирования таких препаратов и режим их применения должны проводиться с учетом кумулятивных свойств. При заболеваниях печени и почек явления кумуляции могут усиливаться. Ослабление эффектов лекарств при повторном их применении называется привыканием или толерантностью. Острая форма привыкания (в пределах нескольких часов) носит название тахифилаксии. Ярким примером тахифилаксии может служить значительное уменьшение гипертензивного действия эфедрина при повторных введениях в течение нескольких часов. Причиной этого является то, что эфедрин - адреномиметик непрямого типа действия. Медикаментозная зависимость (пристрастие) возникает при повторном введении некоторых лекарственных средств и других веществ, вызывающих эйфорию. Медикаментозная зависимость может быть психической или физической, или их сочетанием. Вещества, вызывающие зависимость, часто называют наркотиками, а само явление - наркоманией. При психической зависимости воздержание от приема наркотика сопровождается неприятными ощущениями душевного дискомфорта. При физической зависимости дискомфорт усиливается физическими расстройствами (синдром абстиненции). Очередная порция наркотика временно устраняет явление абстиненции. Сенсибилизация - это повышение чувствительности при повторном введении. В механизме этого явления - образование прочных связей с белками (гаптен - антиген) с последующим развитием медикаментозной аллергии - через 7-12 дней или при повторном лечении после первого введения. Возможно развитие перекрестной аллергии к веществам с подобным химическим строением (новокаин - сульфаниламиды, дикаин, анестезин; бензилпенициллин - пенициллиновый ряд и цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы). Идиосинкразия (ибиоз - другой) - это искаженная чувствительность организма к лекарственным препаратам, обусловленная генетическими нарушениями, дефицитом ферментов. При применении большей части антибактериальных средств, как и при употреблении иммунодепрессантов, ГКС возможны угнетение иммунитета, дисбактериоз - нарушение естественного состава кожи и слизистых, развитие суперинфекции и химиорезистентности микроорганизмов, то есть появляются штаммы микроорганизмов, нечувствительные к антибиотикам. При повторных введениях возможны проявления специфических побочных эффектов от тетрациклина - гепатотоксичность, от клонидина - сухость слизистых. Отдаленные вредные последствия: в первые дни - недели беременности для эмбриона вредные много препаратов, особенно гормоны, цитостатики, сульфаниламиды, никотин, аспирин, тетрациклин (эмбриотоксичность). Тератогенность возможна в 5 нед - 3-4 мес беременности, когда фармакологические агенты нарушают процессы эмбриогенеза и органогенеза, поэтому характерна аномалиями развития плода от многих препаратов, в т.ч. гипогликемических средств, этилового спирта, индометацина, фенобарбитала. Фетотоксичность может развиться под влиянием лекарственных средств от 4 месяцев беременности до ее завершения. Это нарушение жизнедеятельности органов плода в результате действия лекарств на него (преждевременное заращение артериального протока под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов, угнетение дыхания от воздействия резерпина). Мутагенностью называют влияние лекарственных средств (чаще цитостатиков) на половые клетки в процессе жизни человека и даже в период развития эмбриона, что может привести к аномалиям развития у детей и в следующих поколениях, так как унаследуется. Канцерогенными называют лекарственные вещества, которые через определенный отрезок времени могут вызвать рост злокачественных опухолей. На клиническую эффективность лекарственных препаратов влияют свойства самой лекарственного вещества, состояние организма и внешней среды. Имеют значение физические свойства лекарственного препарата: его агрегатное состояние, молекулярная масса, степень диссоциации (от этого зависит характер и скорость действия), путь введения, лекарственная форма. Играет роль растворимость препарата в различных средах (неполярные соединения хорошо растворяются в эфире, этаноле и мало в воде, полярные - растворимые в воде; недостаточно ионизированные, не проникают в кровь, через барьеры). Клиническая эффективность всего зависит от дозы препарата и концентрации, в которой его вводят. Из факторов внешней среды на клиническую эффективность лекарственных средств влияют факторы, которые изменяют состояние нервной системы больного, температура окружающей среды, гипоксия (повышение токсичности сердечных гликозидов, снотворных), ионизирующее излучения и фотосенсибилизация. Важную роль играют суточные (циркадные ритмы), которые могут повышать эффективность лекарств в меньших дозах. Режим питания и употребления лекарств: в зависимости от приема пищи могут снижать эффективность лекарств, как и водная нагрузка, которая способствует более быстрому выведению лекарств. Влияние возраста на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств оказывается в основном у новорожденных детей и лиц пожилого возраста (старше 60 лет). Особенности реакции детского организма на ЛС является предметом педиатрической фармакологии, а в пожилом возрасте - гериатрической фармакологии. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у новорожденных включают: У детей часто встречается изменение чувствительности рецепторов к различным лекарственным средствам. Кроме того, существуют большие индивидуальные различия в отношении стандартных дозировок препаратов. Частота непрогнозируемых реакций на введение лекарственного средства у новорожденных в 3-5 раз выше, чем у взрослых. У детей (особенно у новорожденных) сильнее проявляются эффекты, свойственные стимуляции парасимпатических нервов, особенно блуждающего нерва, и слабее - со стороны симпатических нервов. В ряде случаев побочные реакции на лекарственные средства у новорожденных обусловлены генетическими нарушениями. В жизни ребенка условно можно выделить несколько периодов, во время которых выявляются значительные различия фармакокинетики и фармакодинамики. Это перинатальный период (с 28 до 40 недель внутриутробного развития) и ранний неонатальный (от рождения до конца 1-й недели). Неонатальный период ограничивается 4 неделями жизни ребенка. Имеет значение степень доношенности ребенка и его масса. Затем выделяют периоды до одного года, от 1 до 3 лет. У детей старше 5-лет основные клинико-фармакологические параметры мало отличаются от тех же параметров взрослых. При фармакотерапии пожилых людей и людей старческого возраста необходимо учитывать возрастные особенности функционирования основных органов и систем, ответственных за всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств. У больных этого возраста меняется чувствительность рецепторных систем к лекарственным средствам, увеличивается число побочных явлений. В связи с этим необходимо учитывать возможность изменения как фармакокинетики, так и фармакодинамики большинства препаратов. Известно, что с возрастом значительно изменяются секреторная и моторная функции желудочно-кишечного тракта: повышается р Н в желудке, замедляются абсорбция и эвакуация, что приводит к снижению биодоступности многих лекарственных средств. Особенно важное значение для метаболизма лекарственных средств имеет снижение с возрастом активности ферментов печени. В пожилом возрасте необходимо избегать больших нагрузок лекарственными препаратами, недопустима полипрагмазия. Следует ограничиваться как можно меньшим количеством лекарственных средств, начальные дозы которых рекомендуется уменьшать в 2 раза по сравнению с дозами для лиц среднего возраста. В то же время антибиотики и другие противомикробные средства назначают в обычной дозе по общей схеме. Для предупреждения медикаментозной интоксикации необходимо следить за водным и солевым режимом больных, суточным диурезом. Повышение эффективности фармакотерапии можно достичь назначением комбинаций лекарственных средств в малых дозах с подобным лечебным эффектом, однако с различными механизмами действия (действующих на различные звенья саморегуляции организма). Для профилактики и лечения преждевременного старения применяют так называемые гериатрические средства, к которым относятся поливитамины, апилакотерапия (маточное молочко), адаптогены, новокаинотерапия, тканевая терапия (суспензия плаценты).

Next

Действие лекарственных стредств | EUROLAB | Фармакология

Печень и метаболизм лекарственных средств

Метаболизм лекарственных веществ в основном осуществляется в печени, в меньшей степени в других внутренних органах например, в желудочнокишечном тракте, лёгких, почках. Лекарственные средства, введенные перорально, абсорбируясь из тонкого кишечника, поступают в систему воротной. В печени происходит ряд реакций, объединенных в одну группу – метаболических. На их основе построена вся жизнедеятельность живого организма. Печень участвует в синтезе белков, в выработке веществ для пищеварения, в детоксикационных процессах.

Next

Лекарственные препараты и печень Компетентно о здоровье на.

Печень и метаболизм лекарственных средств

Обзор лекарственных средств. препаратов на печень и; метаболизм лекарственных. Для того чтобы назвать лучший препарат для печени, необходимо разобраться в том, какова специфика воздействия тех или иных препаратов на восстановление функций органа. Здесь также необходимо заметить, что квалифицированное решение проблемы, в том числе какие таблетки лучше подобрать для печени с учетом конкретных нарушений ее функционирования, прерогатива специалиста. Лучшие препараты для лечения печени способны решить такие задачи: Кроме того, лучшие таблетки для печени можно с успехом применять с целью профилактики функциональных нарушений. Итак, в ТОП-5 средств и таблеток для печени входят, на наш взгляд, следующие препараты. Этот препарат относится к группе гепатопротекторов и включает в свой состав эссенциальные фосфолипиды – вещества, обладающие способностью встраиваться в мембранную структуру гепатоцитов, тем самым ее восстанавливая и защищая от разрушения. Кроме того, препарат нормализует липидный и протеиновый метаболизм и препятствует замещению функциональных клеток печени соединительной тканью, образующей рубцы. Препарат может быть эффективен на начальных стадиях цирроза. В числе преимуществ Эссенциале Форте следует отметить, что он состоит исключительно из натуральных ингредиентов, проявляет высокую эффективность при лечении таких опасных заболеваний, как гепатиты различной этиологии и вирусные поражения печени. Кроме того, он снижает уровень «плохого» холестерина в крови, уменьшая риск развития инфарктов и инсультов, нормализует ферментную функцию печени и замедляет образование конкрементов в желчном пузыре. Препарат хорошо переносится пациентами и практически не имеет противопоказаний, за исключением случаев аллергии на отдельные компоненты, входящие в его состав. Этот препарат также относится к группе гепатопротекторов, но помимо этого еще обладает антидепрессивным, антиоксидантным и нейропротекторным действием. Кроме того, Гептрал успешно освобождает клетки печени от токсичных субстанций и способствует их регенерации. Эти свойства препарата дают основания рекомендовать его при застойных явлениях в желчном пузыре в сочетании с цирротическим и жировым перерождением функциональных печеночных клеток. Гептрал рекомендуют для устранения интоксикации (даже опасной для жизни) после алкогольного или химического отравления, при лекарственном и вирусном гепатитах, на период прохождения длительного медикаментозного лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами и антибиотиками. Применение Гептрала ограничено рядом противопоказаний: Учитывая вышесказанное, Гептрал следует применять с осторожностью, только после рекомендации специалиста и под его наблюдением. Это лекарственное средство сочетает в себе свойства гепатопротектора с антивирусными и иммуномодулирующими свойствами. В его состав помимо фосфолипидов, восстанавливающих клеточные мембраны гепатоцитов, также входит глицират натрия, который угнетает вирусную активность и способствует синтезу интерферона, лимфоцитов и фагоцитов. Уникальные свойства Фосфоглива дают возможность применять его для борьбы с гепатитами различной этиологии (вирусными, токсическими, алкогольными и медикаментозными). Хорошо зарекомендовал себя препарат как вспомогательное средство и при лечении экзем, псориазов и нейродермитов. Фосфоглив не имеет особых побочных реакций и в целом переносится хорошо, однако его не назначают детям, беременным и кормящим женщинам, больным, страдающим повышенным артериальным давлением. Отмечаются случаи аллергической реакции на препарат в виде кожных высыпаний. Лекарственный препарат, обладающий активным желчегонным эффектом в сочетании с гепатопротекторным действием и способствующий рассасыванию конкрементов, образовавшихся в желчном пузыре, за счет вхождения в его состав урсодезоксихолевой кислоты. Кроме того, Урсофальк обладает легким иммуномодулирующим свойством. Урсофальк не назначают беременным и кормящим женщинам, он противопоказан при почечной недостаточности, острых воспалениях поджелудочной железы, кишечника, печени, желчного пузыря и желчевыводящих протоков. Прием препарата возможен только после консультации с врачом и под его наблюдением. Синтетический препарат с активным желчегонным эффектом, нормализующим выработку и выделение желчи. Кроме того, он также обладает противовоспалительным свойством. Лекарственное средство назначают при различных нарушениях работы желчного пузыря и воспалительных процессах в нем. Циквалон может быть использован для предварительной подготовки пациента к дуоденальному зондированию и проведению инструментальной диагностики печени и желчевыводящих путей. Препарат хорошо переносится, но имеет ряд противопоказаний – при циррозе печени, наличии язв желудочно-кишечного тракта, гепатитах и аллергических реакциях на компоненты препарата.

Next

Нимотоп® Nimotop® инструкция по применению,

Печень и метаболизм лекарственных средств

Показания препарата Нимотоп ® Общие для обеих лекарственных форм. Профилактика и лечение. Печень у человека – это уникальный орган, который имеет способность восстанавливаться после частичного удаления. Так, при удалении даже её большей части уже спустя несколько месяцев печень приобретёт первоначальный размер и возобновить нормальную деятельность. Однако нельзя думать, что печень может восстановиться и очиститься, если ей не помогать. Для этого нужно правильно питаться и принимать препараты для очистки печени. По своим функциям препараты для чистки печени подразделяются на две категории. Препараты для защиты и восстановления печёночных клеток (гепатопротекторы) и лекарства для активизации выведения жёлчи.

Next

Способы применения лекарственных средств. Методика выполнения.

Печень и метаболизм лекарственных средств

Различают. Парентеральным греч. para рядом, вблизи, entern кишечник называется способ введения лекарственных веществ в организм, минуя пищеварительный. Расторопша или молочный чертополох – одно из удивительных растений. Его не едят животные и птицы, однако с удовольствием посещают пчелы, привлекаемые удивительным ароматом бутонов. Кроме того, лекарства на основе расторопши отлично зарекомендовали себя в лечении проблем с печенью. Практически не имея противопоказаний, препараты прописываются пациентам разной возрастной группы. Лекарственные препараты, назначаемые пациентам с нарушениями функций печени, называются гепатопротекторами. Спектр применения медикаментов достаточно широк: гепатит C, токсические, вирусные, алкогольные поражения органа. Самыми эффективными считаются гепатопротекторы на основе расторопши. Несмотря на обилие подобных медикаментозных средств, составы с молочным чертополохом имеют доказанный эффект лечения, однако назначения осуществляет только специалист. Превышение дозы приема, равно как и самостоятельное применение лекарства для лечения опасно! Молочный чертополох, «Дар Девы Марии» — растение имеет множество названий, но действие у него одно: восстановление клеток печени, снятие воспалительных процессов, очищение клеток от токсинов и интенсивное желчегонное воздействие на организм. Многочисленные исследования подтвердили эффективность средства в лечении множества заболеваний и доказали, что препараты расторопши для лечения печени не вызывают аллергии и обладают минимальным количеством противопоказаний. В составе лекарственного растения повышенное содержание антиоксидантов, вследствие чего препараты полезны для: Несмотря на положительные отзывы и показания, лекарство выписывается только профессионалом на основании первичного осмотра/обследования. Чтобы препараты на основе расторопши были как можно более эффективными, необходимо соблюдение диеты, питьевого режима, нормализация образа жизни, отказ от вредных привычек, полный отказ от алкоголя. Всемирная организация здравоохранения внесла препараты расторопши для печени в список лекарств, показанных для применения в лечении органа. Растение применимо не только в целях очищения путей желчевыведения, но и для восстановления функциональности органов, как поддерживающая терапия. Действие лекарственного растения основано на восстановительной способности органа на клеточном уровне. Благодаря препарату, происходит образование гепатоцитов, снижается и прекращается токсическое отравление на клеточном уровне. Расторопша восстанавливает нормальную жизнедеятельность печени, причем таблетированная медикаментозная форма включает только плоды растения, а народная медицина допускает применение всех частей растения. Последние исследования подтверждают эффективность расторопши на поздних стадиях цирроза печени. Позитивная динамика наблюдается при гепатитах алкогольного/токсического/вирусного характера. Однако препараты действуют только при полном отказе от спиртного, поддержании диеты. Информация представленная в материале, носит исключительно информационно-ознакомительный характер. Необходима обязательная консультация с Вашим лечащим врачом.

Next

Биотрансформация лекарств - Фармакология

Печень и метаболизм лекарственных средств

Путь введения лекарственных средств. Пища не влияет на метаболизм. печень и прочие. Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важнейших проблем гепатологии. Патогенез медикаментозных поражений печени, несмотря на многочисленные исследования, изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени: Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффекты, можно привести препарат галотан. Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети (). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации. Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что на самом деле их еще больше. Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-III (см. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола (рис. Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях. Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде. Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции. В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител к иммунному повреждению гепатоцита. Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени. Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80%. Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск проявления токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, риск развития гепатита увеличивается у больных, принимающих одновременно с изониазидом рифампицин. При этом гепатиты возникают в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином — в 0,3%. Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на . До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, нет единой классификации и не разработаны адекватные подходы к лечению. Список лекарств, вызывающих лекарственные гепатиты, довольно значительный, но лекарственно индуцированные гепатиты встречаются сравнительно редко. Гепатотоксические реакции, возникающие при применении салицилатов, тетрациклинов и антиметаболитов, зависят от дозы лекарств. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при воздействии любых медикаментов. Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеночных ферментов, т. протекают субклинически, являясь «биохимической находкой» (безжелтушный вариант течения острого лекарственного гепатита (ОЛГ)). Дальнейший прием препаратов, вызвавших безжелтушный ОЛГ, может привести к развитию тяжелых лекарственных гепатитов, сопровождающихся желтухой. Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов может быть дозозависимым, т. проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, связанным с идиосинкразией; могут быть также поражения печени без нарушения пигментного обмена. На представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху. Применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп при определенных условиях может повлечь за собой поражения печени без желтухи. Острые медикаментозные гепатиты подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные формы, сочетающие признаки холестаза и цитолиза. Фактором, способствующим переходу гепатита в хронический, является длительный прием лекарств. Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет Ш. Также известны пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит. В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений, или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом. Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен — от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных форм гепатита и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени. Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, способны протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К лекарствам, вызывающим острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты. Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить, что возникшие симптомы вызваны именно лекарствами: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований. Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства варьирует — от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить. Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства. В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей. Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения. Для коррекции лекарственных поражений средней и тяжелой степени тяжести рекомендовано использовать гепатопротекторы, основной функцией которых является предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада, образующихся при интенсивных физических нагрузках у профессиональных спортсменов. Наиболее распространены гепатопротекторы: гептрал, метионин, карсил, эссенциале, урсосан, глутоксим, берлитион 300 ЕД, эссливер форте. Гептрал (адеметионин) обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифибринизирующим, нейропротективным эффектом, действует как метаболический субстрат важнейших биохимических реакций в организме. Эссенциале форте — комбинированный препарат, основным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды, а также сбалансированный набор витаминов. Условно к этой группе можно отнести препараты животного и растительного происхождения: сирепар, лив.52, хофитол, гепабене, тыквеол, способствующие синтезу печеночных клеток и восстановлению нарушенных функций печени, а также бетаин (Ц. Прием эссенциале способствует восстановлению поврежденных тканей печени, нормализации активности печеночных ферментов. При значительных мышечных нагрузках предохраняет печень от повреждения. Назначают по 2 капсулы 2–3 раза в день или по 2 ампулы в день (введение внутривенное) в течение 2–3 нед. — цитрат бетаина Бофур — в его состав входит бетаин и цитрат (анион лимонной кислоты). Стабилизирует клеточную мембрану, восстанавливает поврежденные клетки печени. Бетаин — это аминокислота, присутствующая в печени и почках человека, основной липотропный фактор. Назначают по 1 драже 3 раза в день в период интенсивных тренировочных нагрузок и увеличенного потребления белка. Цитрат представляет собой важное звено в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Инозин, рибоксин способствуют синтезу нуклеиновых кислот, улучшению метаболизма печеночных клеток. Препараты растительного и животного происхождения оптимально назначать при наличии патологии желчевыводящих путей — дискинезиях, холециститах. Наиболее оправданно в коррекции ятрогенных поражений печени использовать медикаменты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект адеметионина (гептрала) заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. Глутатион же, как известно, предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация. Синтез глутатиона при введении адеметионина в виде медикамента гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7–14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400–800 мг (1–2 табл.) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений. Таким образом, диагностика лекарственных гепатитов сопряжена со значительными трудностями, поэтому диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно. Отсутствует единая классификация лекарственных гепатитов. Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией. Отсюда возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени. Точное знание свойств каждого препарата и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты, является наиболее верным способом оптимального использования медикаментов. Для коррекции лекарственных гепатитов необходимы: отмена медикамента являющегося причиной гепатита; проведение дезинтоксикационной терапии и выбор гепатопротектора. При холестатическом поражении с нарушением обмена билирубина рекомендовано назначение гептрала в дозе 800 мг/сут внутривенно длительностью 14 дней под контролем биохимического печеночного спектра, что позволяет предотвратить прогрессирование холестатических процессов, снизить токсическое воздействие на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран. Необходимо выявлять лекарственные препараты, применяемые в России и обладающие гепатотоксическим эффектом, проводить описание клинических вариантов течения лекарственных поражений печени.

Next

Фармакокинетика - это... Что такое Фармакокинетика?

Печень и метаболизм лекарственных средств

Парентеральным от греч. para рядом, вблизи, entern кишечник называется способ введения лекарственных веществ в организм, минуя пищеварительный. Различают. Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме. Биологический смысл биотрансформации ЛС: создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения ЛС из организма. Основная направленность метаболических превращений ЛС: неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой. 1) Метаболическая трансформация (несинтетические реакции, фаза 1) - превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза 2) конъюгация (синтетические реакции, фаза 2) - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений путем а) образования глюкуронидов б) эфиров глицерина в) сульфоэфиров г) ацетилирования д) метилирования 1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом 2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина) 3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина) 4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов b2- адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов) 5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).

Next

Биотрансформация лекарственных средств Клиническая.

Печень и метаболизм лекарственных средств

На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияет множество факторов возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания и т. д. Поскольку печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, то любое ее патологическое состояние отражается на. Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.(ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превра­щений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъ­югации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исход­ных веществ. Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансфор­мации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых (в основном изоферменты цитохрома Р-450). Эти ферменты действуют на липофильные неполярные веще­ства, превращая их в гидрофильные полярные соединения, кото­рые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств. Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколь­ко выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устой­чивы к действию многих фармакологических веществ. У новорожденных система микросомальных ферментов несовер­шенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием. Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты ли­цам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста. При заболеваниях печени активность микросомальных фермен­тов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарствен­ных средств, усиливается и удлиняется их действие. Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез мик­росомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных фермен­тов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфени-кол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.

Next

Интоксикация печени тревожных признаков

Печень и метаболизм лекарственных средств

Печень является. Это метаболизм. обзор российских и зарубежных средств массовой. Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ — метаболическую трансформацию и конъюгацию. Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо других органов. Под конъюгацией понимают биохимический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам различного рода химических группировок или молекул эндогенных соединений. При описанных процессах лекарственные средства, поступающие в организм, превращаются в более водорастворимые соединения. Это, с одной стороны, может привести к изменению активности, а с другой — к выведению этих веществ из организма. В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно изменяются, либо же совсем лишаются своей фармакологической активности. Одним из видов биотрансформации является физико-химическое связывание лекарственных веществ с белками плазмы, что приводит к снижению концентрации в тканях препарата. Вещество, претерпевшее такую трансформацию с белком, также лишается своей специфической активности, но по мере высвобождения лекарственного вещества из конгломерата с белком происходит поддержание терапевтической концентрации в крови, а также возможно пролонгирование эффекта.

Next

Распределение лекарств в организме. Метаболизм

Печень и метаболизм лекарственных средств

Метаболизм и. лекарственных средств. Метаболизм. Печень. Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме. Биологический смысл биотрансформации ЛС: создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения ЛС из организма. Основная направленность метаболических превращений ЛС: неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой. доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике. 1) Метаболическая трансформация (несинтетические реакции, фаза 1) - превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза 2) конъюгация (синтетические реакции, фаза 2) - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений путем а) образования глюкуронидов б) эфиров глицерина в) сульфоэфиров г) ацетилирования д) метилирования 1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом 2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина) 3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина) 4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов b2- адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов) 5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина). биотрансформация ЛС замедлена Г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена) Д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени Е) 1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС.

Next

СИБИРСКОЕ ЗДОРОВЬЕ. ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ.

Печень и метаболизм лекарственных средств

СИБИРСКОЕ ЗДОРОВЬЕ. КАТАЛОГ. Официальный сайт. Доступные продукты для здоровья и красоты. Итак, печень выполняется функцию дезинтоксикации организма. То есть, внутренние органы и системы, благодаря ей, защищаются надежно от агрессивного действия окружающей среды. Это касается не только неправильного питания, но также приема лекарств, употребления алкоголя и просто даже вдыхания загрязненного воздуха. Их должен назначать только лечащий врач, когда клиническая картина конкретного пациента показывает, что без этих таблеток не обойтись. Особенно такие таблетки нужно применять после длительной терапии антибиотиками или приемом лекарств от туберкулеза, после применения обезболивающих и противоопухолевых лекарственных средств. Выбрать конкретный препарат для восстановления печени сегодня — это дело сложное, потому что, выбор огромен. Какое средство будет самым эффективным, безопасным, влияет ли цена на качество товара? Фармацевтический рынок в этом направлении активно развивается и все препараты для восстановления печени можно разделить на конкретные группы. Ниже в этом материале приводим конкретные группы с описанием их особенностей и примерами конкретных таблеток. Стоит отдельно обратить внимание, что в зависимости от конкретной группы препараты будут по-особенному действовать на организм. Итак, печень является не просто органом, но самой большой железой в организме человека. Выполняет она много функций, кроме дезинтоксикации, о которой уже говорилось. Это и участие в пищеварении, и накапливание крови, глюкозу, нейтрализацию токсинов, вредных веществ. Даже вырабатывает печень ферменты и гормоны, холестерин и билирубин. Поэтому, малейшие нарушения функционирования печени негативно сказываются на самочувствии человека, не говоря уж о более серьезных проблемах. Основной формой выпуска таких таблеток является капсула или непосредственно таблетка, оболочка которой быстро растворится в кишечнике. В этой категории популярны средство с основным действующим веществом силимарин. Он обладает ярко выраженным и доказанным научно эффектом для оздоровления печени. Данные лекарственные средства чаще всего назначаются при циррозе, жировой дегенерации, а также хроническом, токсическом или алкогольном гепатите. Подходят для восстановления органа у людей с радиационным синдромом. В составе таких препаратов имеются компоненты клеточной стенки гепатоцитов. Проникая в липидный слой, они улучшают функционирование поврежденных клеток. Прием лекарств этого вида сводит к нулю энергетические затраты, но при этом увеличивают ферментную активность органа, а также его физико-химические свойства. Чтобы достичь стойкого эффекта, препараты принимаются длительным курсом. Укол внутривенного введения увеличивает эффективность. Среди таких таблеток можно отметить распространенные повсеместно «Эссенциале» и «Эссенциале Форте Н». Многие люди, которые находятся в поисках эффективного средства для восстановления печени, считают, что биологически активные добавки всегда являются безопасными для организма человека. На самом деле это далеко не так и принимать конкретный препарат БАД для восстановления печени нужно только с согласия врача. Потому что, если препарат не будет взаимодействовать с другими лекарствами, назначенными для лечения, он может в итоге вызывать много побочных симптомов. Часто в этой категории выделяется популярное средство «Гепотосан». Это сублимированные высушенные клетки печени свиньи. Средство прекрасно выводит токсины, сорбирует, а также способствует увеличению скорости процессов регенерации клеток печени. Это средство действует сначала на кишечник, а потом на метаболизм в целом. При первой фазе действия происходит нейтрализация токсичных веществ в кишечнике, во второй фазе восстанавливается функциональная активность органа. В составе можно отметить содержание витаминов, ферментов. Отличный восстанавливающий препарат, обладающий дополнительно желчегонным действием, это «Урсосан». Можно купить в форме капсул, которые принимаются через рот. Основным действующим вещество является кислота, которая выводит токсичные желчные кислоты из организма, останавливает разрушение мембраны клеток. Стоит отметить, что употребление этого препарата, судя по отзывам, действительно уменьшает количество плохого холестерина в желчи. Происходит абсорбция этого холестерина и быстрый его вывод из организма. Благодаря такому действию рассасываются холестериновые камни и больше не образуются. Также активный компонент этого средства замедляет процессы старения клеток печени. Крайне важно обратить внимание на тот факт, что нельзя просто самостоятельно, без предпосылок к этому решить, что вы будете себе чистить и восстанавливать печень. Делается это строго по показаниям и исключительно под контролем врача. Иначе, благие намерения могут закончиться не очень приятно. Использование любых таблеток с целью восстановления самой большой железы в организме человека возможно только при разрешении лечащего врача. При этом, выбор конкретного лекарства зависит от тяжести заболевания, симптомов, которыми то проявляется, от возраста пациентов и других особенностей состояния организма. Самым опасным заболеванием печени, которое даже современная медицина не может вылечить, является цирроз. В зависимости от активности патологического процесса выбирается метод терапии и конкретный перечень препаратов. Тут часто назначается «Преднизолон», индивидуально врач подбирает дозировку этого средства и устанавливает длительность терапии. Нужно понимать, что лечение цирроза заключается не только в том, чтобы принимать таблетки по предписанию врача. Помните, что цирроз является заболеванием, которое в современной медицине вылечить до сих пор невозможно. Эффективность конкретного препарата для восстановления печени заключается далеко не только в его составе. Особенное внимание следует обращать на форму выпуска. Уже отмечалось, что самой популярной формой остаются таблетки и капсулы. Также распространенны порошки, подходящие для приготовления растворов, которые потом через рот употребляются внутрь. Имеются и ампулы для капельного или внутривенного введения инъекций. Для маленьких детей лучше и комфортнее всего будет использовать капли. Более того, среди БАДов сегодня крайне популярны чаи и различные лекарственные сборы. Врач поможет подобрать не только подходящее средство для каждого индивидуального случая, но и обозначить форму его выпуска.

Next

Метаболизм лекарственных средств. Научные

Печень и метаболизм лекарственных средств

Мягкая обложка метаболизм. в печень. лекарственных средств и. Журнал «Фармакокинетика и Фармакодинамика» является приложением к журналу «Качественная клиническая практика». Журнал «Качественная клиническая практика» зарегистрирован Комитетом РФ по печати г. Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ №77-9142. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции. Редакция не несет ответственности за достоверность информации, содержащейся в рекламных материалах. Патология печени может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени. Хронические заболевания печени связаны с вариабельной степенью снижения активности печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Больные с тяжелым циррозом, как правило, имеют нарушение функции почек, что определяет необходимость коррекции дозы лекарственных средств, экскретирующихся почками. К сожалению, не существует простых тестов, способных прогнозировать элиминационную функцию печени для определенных лекарств. Шкала Child-Turcotte-Pugh, часто применяемая для оценки тяжести печеночной дисфункции, может служить ориентировочным руководством в модификации дозового режима лекарственных средств. Рекомендации Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейского агентства по оценке медикаментозных препаратов (EMEA) четко регламентируют критерии участия в фармакологических исследованиях для больных с хроническими заболеваниями печени, дисфункция которой может серьезно изменять фармакокинетику ЛС и их активных метаболитов [1, 2]. В соответствии с данными рекомендациями предлагается использовать шкалу Child-Turcotte-Pugh для определения степени нарушения функции печени у данной категории больных. Вместе с этим количество ЛС, которые имеют специфические рекомендации по дозированию, основанные на использовании шкалы Child-Turcotte-Pugh у больных с патологией печени, весьма и весьма ограничено [3]. В фармакокинетических исследованиях ЛС критерием исключения является наличие у больных тяжелого нарушения функции печени (класс С по шкале Child-Turcotte-Pugh). В таких ситуациях функциональное состояние печени в дополнение к клинической классификации по шкале Child-Turcotte-Pugh должно еще определяться и на основании независимой оценки метаболизма известных маркеров, оказывающих влияние на течение заболевания печени. Особенности фармакокинетики и подбора доз лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции печени. В случае отсутствия рекомендаций по режиму дозирования ЛС у больных с дисфункцией печени, тяжесть которой установлена по шкале Child-Turcotte-Pugh, можно использовать следующий алгоритм, предполагающий, что лекарственный препарат преимущественно элиминируется по печеночному механизму (метаболизм, билиарная экскреция): Заключение Пациентам с циррозом и тяжелой печеночной недостаточностью необходимо осторожно назначать лекарственные препараты. // Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19 (2), стр. Прежде чем назначить ЛС с преимущественной печеночной элиминацией, следует сопоставить их потенциальный терапевтический эффект с риском серьезных токсических реакций. В случае необходимости лечение этими ЛС у больных циррозом печени следует начинать с минимальных доз с последующим их аккуратным титрованием с целью получения желаемого терапевтического эффекта.

Next

Метаболизм в печени: суть метаболической функции

Печень и метаболизм лекарственных средств

Традиционно выделяют энтеральный и парентеральный пути введения ЛС в организм. Лекарственное вещество при подкожном введении проходит следующий путь. На уровне всасывания лекарственных веществ в желудочнокишечном тракте влияние пищи может быть связано: Подобные взаимодействия влияют на скорость и степень абсорбции лекарственных препаратов, что приводит к изменению их максимальной концентрации в плазме крови или времени ее достижения. Если бы взаимодействие наблюдалось только на этапе всасывания лекарственных веществ через желудочно-кишечный тракт, то его можно было бы избежать, назначая лекарственные препараты между приемами пищи или используя парентеральные пути введения. Однако многие пищевые продукты не только влияют на биодоступность и скорость всасывания лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта, но и могут выступать в качестве индукторов/ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Так, своеобразной сенсацией явилось открытие влияния грейпфрутового сока на активность системы цитохрома Р4508. Пища может содержать витамины (А, Е, В6 и др.) и микроэлементы (Se, Cu, Zn и др.), являющиеся кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Углеводы, липиды, этанол являются индукторами или конкурентными ингибиторами ферментов первой фазы метаболизма. Однако, как показывает практика, большинство лечащих врачей не учитывают взаимодействия лекарственных препаратов с пищей даже в тех случаях, когда оно наблюдается на уровне всасывания. При этом пища может как увеличивать, так и уменьшать скорость всасывания и бидоступность лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта. Влияние пищи на Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей чаще биодоступность ЛВ всего наблюдается при пероральном введении лекарственных средств. Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей может снизить эффективность проводимой терапии и повысить вероятность развития побочных эффектов, особенно у пациентов групп риска (см. 10) и принимающих лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном (см. Прием пищи, увеличивая желудочную секрецию, может приводить к изменению свойств ЛВ или наполнителя, входящего в состав лекарственной формы. Пища с высоким содержанием углеводов, белков и жиров снижает биодоступность ампициллина и повышает — гризеофульвина. ЛВ с большой молекулярной массой (например, спиронолактон, нитрофура- ны, гризеофульвин и др.) лучше растворяются в химусе. В тех случаях, когда пища изменяет биодоступность лекарственного препарата, препарат назначают натощак (не менее чем за 30 мин до приема пищи) или через 2—3 ч после приема пищи. Пища усиливает секрецию желчных кислот, в результате этого возрастает растворимость и абсорбция жирорастворимых ЛВ (карбамазепин, спиронолактон, варфарин и др.). С другой стороны, смешивание ряда ЛВ с пищей может приводить к замедлению их всасывания. К подобным ЛВ относятся: дигоксин, парацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, сульфадиазин, фенобарбитал, эритромицин. После приема пищи р Н кишечника становится выше 7,0. Поэтому если в этот период времени принять ЛВ, являющиеся слабыми кислотами, то будет наблюдаться их повышенная инактивация кишечным соком. К подобным ЛВ относятся: ампициллин, феноксиметилпенициллин, тетрациклин, на- проксен, метациклин, ацетилсалициловая кислота, капто- прил,доксициклин. Влияние пищи на всасывание ЛВ10 Отметим, что взаимодействие лекарственных препаратов и пищи зависит не только от химического состава пищи, но и от дозировки и длительности приема лекарственного средства. Суммарные данные о влиянии пищи на всасывание ЛВ представлены в табл. Так, одновременное применение кетоконазола и кока-колы приводит к повышению концентрации препарата в крови. Однократное повышение концентрации препарата не имеет существенного клинического значения, однако длительное повыше -О- ние концентрации требует контроля дозировок кетоконазола с тем, чтобы избежать риска развития побочных эффектов. Продукты, Однако влияние пищи не ограничивается изменением биодо- богатые тирамином ступности лекарственных средств. Особенно опасно одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и продуктов, богатых тирамином (см. В норме тирамин метаболизируется с участием МАО, поэтому при приеме продуктов, богатых тирамином, на фоне приема ингибиторов МАО возможно повышение артериального давления11. Продукты, Пищевые продукты, содержащие витамин К (см. ниже), яв- содержащие ляются антагонистами варфарина и других непрямых антико- витамин К агулянтов14, т.к. на основе витамина К печенью синтезируются некоторые из плазменных факторов свертываемости крови. Продукты, содержащие витамин К Брокколи Брюссельская капуста Зеленые овощи (шпинат, салат и др.) Зеленый чай Кабачок Кресс-салат Продукты, Многие из витаминов, в частности, витамин В6, являются ко- содержащие факторами ферментов, метаболизирующих лекарственные витамин В6 средства. Поэтому подобные продукты увеличивают интенсивность метаболизма соответствующих лекарственных препаратов. ниже) увеличивают скорость расщепления леводопы, снижают концентрацию дофамина в крови и уменьшают противопаркинсо- нические эффекты препарата. С другой стороны, дефицит витамина В6 может снизить интенсивность метаболизма таких препаратов, как терфенадин, изониазид, мадопар и др15. Жирная пища вызывает перераспределение липофильных и гидрофильных лекарственных препаратов в желудочно-кишечном тракте между просветом кишечника и химусом, что изменяет их скорость и степень абсорбции. Молоко снижает кислотность желудочного сока, тем самым уменьшая биодоступность ряда лекарственных препаратов. Так, жирная пища повышает абсорбцию альбендазола, гризеофульвина, интра- коназола, мебеназола и др. Это касается тетрациклинов, фторхинолонов, препаратов железа и некоторых ингибиторов вирусных протеиназ (например, нельфинавира)17. Однако для нового цефалоспоринового антибиотика AS-924 показано снижение биодоступности под влиянием воды. Тогда как молоко не изменяло абсорбцию препарата по сравнению со случаем, когда препарат применяся per os без запивания какой-либо жидкостью18. Мед и сахара, входящие в его состав — фруктоза, глюкоза, сукроза, — могут существенно снижать интенсивность метаболизма нарингина, не влияя на распределение препарата19. Грейпфрутовый сок ингибирует основной фермент системы цитохрома Р450 — CYP3A4 (не только в печени, но и в кишечнике) и гликопротеин Р20. Несмотря на то что, исходя из механизма действия, можно ожидать широкого спектра взаимодействия синтетических лекарственных средств с грейпфруто- вым соком, только для ограниченного числа лекарственных препаратов выявлены клинически значимые взаимодействия. Это может быть связано как с ограниченным объемом подобных исследований, так и с наличием альтернативных путей метаболизма синтетических лекарственных препаратов. При одновременном применении терфе- надина, цизаприда и грейпфрутового сока отмечено удлинение интервала QT на ЭКГ и повышение вероятности развития угрожающей жизни полиморфной желудочковой аритмии22. Пектины получают из растительного сырья различного происхождения: яблок, цитрусовых, морских водорослей. Они применяются в качестве источников пищевых волокон и энтеросорбентов, эффективны в качестве радиопротекторов23. Наиболее интересным является пектин, получаемый из морской водоросли семейства Zosteraceae (взморниковые), т.к. Широкие клинические испытания показали, что, в отличие от других пектинов, вышеупомянутый не влияет на нормальный минеральный и витаминный обмен25. Из-за высоких сорбционных свойств одновременное пероральное применение пектинов и низкомолекулярных лекарственных средств может приводить к снижению их биодоступности из-за адсорбции на пектине. Приведенные выше результаты исследований свидетельствуют о том, что пища и ее компоненты могут влиять на фармакокинетику лекарственных средств. В первую очередь это касается перорального пути введения, однако некоторые компоненты пищи влияют и на распределение и/или метаболизм лекарственных препаратов. Проблема взаимодействия лекарственных препаратов и пищи является комплексной. Соответственно, она должна изучаться и решаться группами специалистов, включающих в себя фармакологов, нутрициологов, терапевтов и врачей других специальностей. Продукты питания, полученные на разных территориях, могут отличаться по микроэлементному составу, что определяется эндемическими особенностями. Разные географические и климатические условия предполагают выращивание различных сортов овощных культур, плодово-ягодных деревьев и кустарников, разведение различных пород домашнего скота и птицы и др. Все эти факторы могут обусловить различия в химическом составе пищи даже при одинаковой диете. При этом нельзя исключить, что даже незначительные различия химического состава могут оказать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов. Кроме того, культура, национальные традиции, уровень жизни, другие социально-экономические факторы влияют не только на характер используемых продуктов питания, но и на способы их хранения, приготовления, сочетания нескольких продуктов питания за один прием пищи и т.д. Существует множество факторов, которые могут повлиять на химический состав употребляемых нутриентов. Поэтому в настоящее время большинство исследований посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее компонентов на фармакокинетику лекарственных препаратов. Но и в этих исследованиях большинство результатов больше поддается качественному, чем количественному описанию, что, с нашей точки зрения, в первую очередь связано с большой сложностью в стандартизации условий проведения подобных исследований. Таким образом, в настоящее время легче поставить проблему взаимодействия лекарственных препаратов с пищей, обратить — на нее внимание практикующих врачей, чем решить ее. Очевидно, что есть взаимодействия, которые следует учитывать при назначении соответствующих препаратов. Врач, назначая лекарственную терапию, должен обязательно оговаривать режим питания больного с тем, чтобы уменьшить вероятность взаимодействия препаратов с пищей. В тех случаях, когда это возможно, лекарственные препараты должны назначаться независимо от приема пищи — для того чтобы вероятность взаимодействия на уровне всасывания была наименьшей.

Next

Персональный сайт ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Печень и метаболизм лекарственных средств

Парентеральным греч. para рядом, вблизи, entern кишечник называется способ введения лекарственных веществ в организм, минуя пищеварительный. Различают. Так, например, толерантность к барбитуратам, мепробамату, хлорпромазину и диазепаму обусловлена их способностью стимулировать собственный метаболизм цитох-ромами Р-450. То есть эти препараты могут стимулировать свой собственный печеночный клиренс и таким образом изменять силу и продолжительность своего фармакологического эффекта. Некоторые лекарства действуют как индукторы ферментов, ответственных за метаболизм ксенобиотиков, и одновременно являются и субстратами ферментов, которые они активируют. Около 1/4 случаев фульминантной печеночной недостаточности в США, полагают, зависят от лекарств. Около 2% случаев желтух у госпитализированных больных вызваны лекарствами. Кафедра клинической фармакологии КГМА и кафедра госпитальной терапии КГМУ (под. По статистическим данным, у 7% людей, получающих лекарственные средства, развиваются медикаментозные поражения печени. Проверка на гепатотоксичность — важный аспект в изучении новых препаратов. Лекарственные средства (ЛС) относятся к факультативным гепатотоксинам. Печень — основной орган, в котором лекарственные средства превращаются в метаболиты, одни из которых биологически не активны, другие проявляют биологическую активность, а третьи токсичны для организма. Печень подвергается воздействию лекарственных веществ в значительно более высокой концентрации, чем другие органы. Это особенно существенно при приеме препаратов внутрь, когда, всосавшись в желудочно-кишечном тракте, они, прежде чем попасть в общий кревоток, поступают по системе воротной вены в печень. Основным органом биотрансформации ЛС является печень. В печени различают реакции метаболизма I и II фазы. Эти реакции важны для клинической фармакологии по следующим причинам: 1 — метаболизм ЛС является основным механизмом прекращения действия лекарства; 2 — метаболизм ЛС является механизмом активации ЛС — превращения пролекарства в активный метаболит (эна-лаприл, перивдоприл и все ингибиторы АПФ длительного действия); или ЛС превращается в более активное соединение (кодеин — в морфин, кортизон — в гидрокортизон, метилдопа — в метилнорадреналин); 3 — метаболизм ЛС является механизмом образования токсических метаболитов — биоактивации (парацетамол). Биоактивация ответственна за химический канцерогенез; 4 — изменения метаболизма ЛС могут лежать в основе лекарственного взаимодействия, снижении терапевтической активности препаратов или повышения их токсичности. РЕАКЦИИ I ФАЗЫ включают реакции окисления, восстановления и гидролиза. Эти реакции вводят или демаскируют функциональные группы, такие как: гидроксильная (-ОН), амино (^Н), карбоксильная (-СООН) или тиоло-вая, (-БН). Продукты реакции I фазы обычно более и менее фармакологически активны, чем исходные соединения. Самым важным типом реакции I фазы является цитохром Р-450-зависимое окисление, результатом которого является введение или демаскирование гидроксильной группы. РЕАКЦИИ II ФАЗЫ — реакции конъюгации, в которых лекарственное вещество или его метаболит ферментативно присоединяется к молекуле-акцептору эндогенного происхождения. Эти реакции включают: конъюгацию с глю-куроновой и серной кислотами, глутатионом, аминокислотами, ацетилирование и метилирование. Продукты этих ре- акций в большинстве случаев также более водорастворимы, чем исходные вещества. Конъюгация — филогенетически более древний путь метаболизма. Ферментные системы, реализующие I и II фазы метаболизма, обычно анатомически разобщены, то есть локализуются в разных субклеточных органеллах, например, ацетилирование происходит в цитозольном пространстве и в митохондриях, большинство видов окисления — в мик-росомах. Биотрансформация ЛС может также происходить в ЖКТ, легких, коже, почках. Через печень проходит 20% сердечного выброса крови, поэтому: 1 — лекарственные средства могут вызывать прямое повреждающее действие на печень или иным образом воздействовать на ее функцию; 2 — заболевания печени отражаются на фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств, что в большинстве случаев приводит к повышению токсичности ЛС. 90% массы гепатоцитов составляют печеночные мембраны (наружная и внутренняя, митохондриальные, эндоплазма-тические, лизосомальные). Им принадлежит важнейшая роль в биотрансформации различных веществ из окружающей среды, в том числе токсических и, конечно, лекарственных веществ. Поражения печени развиваются на фоне лечения несколькими препаратами или при повторном курсе терапии и не всегда зависят от длительности приема. Острые повреждения печени лекарственными веществами могут быть различными в зависимости от 1) механизма их действия и 2) состояния организма. Например, одни лекарства по химическому составу могут быть антигенами, другие, являясь химически активными веществами, вступают а химическое соединение с белками организма, превращаются в полноценные антигены и, наконец, некоторые могут служить протоплазматическими ядами. Факторы риска для лекарственных повреждений печени 1. Нарушенный метаболизм пропорционален выраженности печеночно-клеточной недостаточности и наибольший — при циррозе печени. При недостаточности питания снижается содержание альбуминов в крови, глутатио- центрвнедрения Компетентность, оперативность, надежность! Генетический полиморфизм возникает в случаях мутантных аллелей, которые влияют на структуру и количество синтезируемых энзимов. Существует корреляция между периодом полувыведения лекарства и протромбиновым временем, уровнем сывороточного альбумина, печеночной энцефалопатией и асцитом. Лекарственные реакции печени редки у детей, за исключением случайных передозировок. на в печени, что способствует проявлению гепатотоксично-сти лекарственных средств. Это ведет к индивидуальным особенностям биотрансформации лекарств. При печеночном заболевании повышается чувствительность церебральных рецепторов к препаратам, особенно к седативным. У ребенка с передозировкой парацетамола намного меньше повреждение печени, чем у взрослого с эквивалентной концентрацией парацетамола в сыворотке. Печеночные лекарственные гепатиты более часты у женщин. Экспрессия изоферментов цитохрома Р-450 в печени различных людей варьирует в широких пределах. Часто имеют место случаи избыточной экспресс™ одних изоформ и недостаточность — других. Так, дефицит изофермента 2D6 цитохрома Р-450 (CYP 2D6), наблюдаемый у 7-8% африканцев, кавказцев и у 1-3% азиатов, является причиной высокого риска проявления у этих людей гепатотоксического действия пергексилина. В противоположность этому избыточная экспрессия GYP 2D6 предрасполагает к проявлению гепатотоксичности хлорпромазина. Недостаточность систем ацетилирования, связанная с неполной экспрессией N-аце-тилтрансферазы второго типа (NAT2), что наблюдается у 40% кавказцев и 20% азиатов, способствует проявлению токсического действия гидралазина и сульфонамидов. В этой ситуации преимущественным путем метаболизма этих препаратов становятся реакции окисления с образованием токсических реактивных метаболитов. Другим генетическим фактором, предрасполагающим к повышенной гепатотоксичности лекарств, является дефицит систем детоксикации реактивных метаболитов. Непосредственное повреждение клеток печени (гепа-тоцеллюлярное повреждение) зависит от дозы и может проявляться при применении лекарственных средств, которые трансформируются в печени в реактивные метаболиты: — парацетамол, — изониазид, — салицилаты, — пиразинамид, — тетрациклины, — ПАСК, — метотрексат, — дифенин, — азатиоприн, — вальпроевая кислота, — 6-меркаптопурин, — ибупрофен, — препараты железа, — пирпрофен, Продолжение на 24-й стр. — галотан, — хлороформ, — амитриптилин, — имипрамин, — хлорпромазин, — хинин, - индометацин, — фенилбутазон, — гидралазин, — метилдофа, — эритромицин, — олеандомицин, — сульфонамиды, ■ нитрофураны. Так, недостаточность глугатион-синтетазной активности является фактором риска проявления токсического действия парацетамола. ...71 Центр Внедрения «Г ПРОТЕК Казанский филиал Компетентность, оперативность, надежность! Клиника чаще характеризуется синдромом цитолиза и гепатомегалией. Недостаточность пока еще не охарактеризованных систем детоксикации реактивных метаболитов ответственна за проявления гепатотоксического действия галотана, дифенина, кар-бамазепина, сульфонамидов. Реакция варьирует от транзиторных изменений результатов функциональных печеночных тестов до острого гепатита. Генетические различия системы HLA также являются риск-факторами, модулирующими гепатотоксичность лекарств. Показано, что многие пациенты, у которых развилось токсическое поражение печени после приема вальпроата натрия, получали индукторы м Икросомальных моноокси-геназ (Р-450), такие как фенобарбитал, дифенин, рифам-пицин. Так, HLA фенотип А11 предрасполагает к проявлению гепатотоксичности галотана и три-циклических антидепрессантов; фенотип DR6 — риск-фактор гепатотоксического действия хлорпромазина и нитрофу-ранов. Повреждение печени под влиянием парацетамола является классическим примером дозозависимого гепатоцеллюлярного повреждения, типичного для всех препаратов парацетамола, независимо от фирмы производителя (Панадол, Эффералган, Ацетаминофен, Аминадол, Калпол, Парамол, Парацет и др.). Генетическими дефектами, очевидно, объясняются идиосинкразические печеночные лекарственные реакции, когда поражается только небольшое число больных, получающих лекарство. Сопутствующие заболевания, в частности, алкоголизм. Печень и беременность При физикальном обследовании у здоровой беременной женщины можно выявить пальмарную эритему и сосудистые звездочки. Сывороточные биохимические тесты в последнем триместре показывают умеренное увеличение щелочной фосфатазы, холестерина, а,- и а2-глобулинов. Гепатоцеллюлярная недостаточность наблюдается при приеме больших доз парацетамола. Щелочная фосфатаза в основном плацентарного происхождения и значения у-ГТП нормальные. Эти результаты, вместе взятые, указывают, что при нормальной беременности наблюдается легкий холестаз, уменьшение секреции печеночных желчных кислот и повышение литогенности желчи. 1^-ацетилбензо-семихинон инициирует перекисное окисление липидов клеточных мембран. Уровни билирубина и транса-миназ — в пределах нормы. Непредсказуемые, независимые от дозы препарата поражения печени. В литературе описаны случай молниеносного течения нарушения функции печени под влиянием парацетамола. Сывороточный альбумин, концентрации мочевины и мочевой кислоты уменьшены. Гормональные препараты: Синэстрол, метилтестостерон, диэтилстильбэстрол, метандростенолон (Неробол, Дианабол), гестагены, контрацептивные средства. Препараты разных фармакологических групп: Фенилин, 6-меркаптопурин, метотрексат, хлор- пропамид, хлорохин, метилдофа (Допегит) и другие. Острые формы недостаточности печени возникают в 1-5% случаев передозировок парацетамола через 3-6 дней от начала приема препарата. Игольная печеночная биопсия при нормальной беременности дает фактически нормальную гистологическую картину. Антибиотики: Эритромицин, тетрациклин, левомицетин, пенициллин (очень редко), бициллин, оксациллин и др. Лекарственные поражения печени Предложены различные варианты классификаций поражений печени лекарственного генеза. А Непосредственное повреждение клеток печени (гепа- тоцеллюлярное повреждение). Одновременное применение индукторов цитохрома Р-450 значительно усиливает гепатотоксичность парацетамола. усилить его токсичность могут: — фенобарбитал и другие барбитураты, — бензодиазепиновые транквилизаторы, — фенотиазиновые производные, — этанол, — контрацептивы для внутреннего применения, — клофибрат и другие фибраты, — дексаметазон, — бутадион, — зиксорин, — дифенин, — рифампицин, — активное курение. Электронная микроскопия показывает небольшую гиперплазию эндоплазматического ретикулума. На их основе мы предлагаем следующую группировку лекарственных поражений печени. У страдающих хроническим алкоголизмом лиц гепатотоксичность может проявляться и на фоне лечения парацетамолом в более низких дозах. Хотя при беременности объем крови и сердечный кровоток увеличены, но избыток объема крови шунтируется через плаценту. Препараты наркотического типа действия: Галотан (фторотан), гексенал, этаминал-натрий. Противосудорожные препараты: Фенобарбитал, дифенин, карбамазепин, натрия вальп- роат. Тяжелые формы поражения печени возникают у каждого второго такого больного (алкоголика) с выраженным нарушением функции печени при приеме парацетамола в терапевтических дозах. Беременные с аутоиммунным хроническим гепатитом должны быть под постоянным наблюдением, так как сообщалось о высокой смертности и о возможности (в 30%) преждевременных родов. Антидепрессанты: Мелипрамин, амитриптилин, ипрониазид. Механизм гепатотоксического действия парацетамола Нормальным путем биотрансформации парацетамола в печени являются филогенетически более древние реакции конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами. До и во время беременности обращается внимание на гепатопротекторное влияние здорового образа жизни — исключение переедания, лекарств, алкоголя, наркотиков, работы на вредном производстве. В норме глюкур Ониды и сульфатированные производные составляют 95% экскретируемых метаболитов. Из лекарственных гепатоп-ротекгоров применяются эссенциале и рибоксин. Нейролептики: Аминазин (хлорпромазин), пропазин, и другие производные фенотиазина. Альтернативным, ответственным за оставшиеся 5% метаболитов, является цитохром P-450-зависимый путь, продуктами реакций которого и являются упомянутые выше элекгрофильный метаболит и радикальный продукт. Основные группы лекарственных препаратов, оказывающих патологическое воздействие на печень 1. Инактивируются и элиминируются эти высокореакционноспособные индукторы перекисного окисления липидов в реакции с восстановленным глутатионом. Противотуберкулезные препараты: ПАСК, изониазид (тубазид), этионамид, пиразинамид, рифампицин (бене-мицин), стрептомицин. При превышении терапевтических доз парацетамола (1,2 г/сутки для взрослого) происходит насыщение глюкуронирования и сульфатирования, и основным путем биотрансформации парацетамола становится цитохром P-450-зависимое окисление. До тех пор, пока в печени хватает буферных возможностей глутатиона, гепатотоксическое действие парацетамола не проявляется. Однако скорость расходования печеночного глутатиона превышает скорость его регенерации, что особенно выражено у детей, при алкогольном поражении печени, недостаточном питании и других вариантах предсуществующих нарушений функции печени. Недостаточность глутатионово-го буфера и приводит к накоплению высокотоксичных окислительных метаболитов парацетамола. Повышенный риск возникновения парацетамол-инду-цированных поражений печени имеется у лиц с пониженным потреблением пищи. При беременности снижается способность к ресинтезу глутатиона печени и повышается его потребление. Соответственно, при беременности риск развития гепатотоксического действия парацетамола возрастает. Поражения печени развиваются у больных с системными заболеваниями соединительной ткани, получающих 2 г/сутки препарата; при этом происходит острое повреждение печени или развивается хронический активный гепатит. Поражения печени развиваются при использовании больших доз, вызывающих жировые изменения в печеночных клетках и печеночную недостаточность. Доза меньше 2 г/сутки или меньше 1 г/сутки внутривенно считается безопасной для больных с ранее не нарушенной функцией печени. описали 6 беременных, получивших большие дозы тетрациклина (3-6 г в/в) в связи с пиелонефритом. Набережных Челнах: Казанский филиал Тел.: (8432) 41-55-72, 41-55-12,41-55-42. Механизмы защиты от повреждающего действия реактивных метаболитов: • Суицидная инактивация цитохрома Р-450; • Эпоксидные гидралазы; • Детоксикация в системе глутатиона (глутатион, глу-татион Б-трансфераза, редуктаза, глутатион пероксвдаза); • Супероксиддисмутаза и каталаза; • Витамины С и Е; • Репарация поврежденной ДНК; • Другие, пока не познанные системы детоксикации. Реакции предсказуемы, обратимы и не очень тяжелы у взрослых. Опубликован ряд работ о развитии жировой дистрофии печени у беременных после лечения тетрациклином. На вскрытии у них обнаружены жировые изменения печени и повреждение почек. Поражения печени развиваются у больных псориазом и другими заболеваниями, требующими длительного приема препарата. Риск поражения уменьшается при проведении лечения большими дозами еженедельно по сравнению с ежедневным приемом небольших доз. Клиника проявляется желтухой и зудом при относительно хорошем самочувствии. Морфологически — накопление желчи в гепатоцитах, купферовских клетках, желчных ходах без дистрофических изменений гепатоцитов и воспалительной инфильтрации портальных трактов. После приема 1,5-2 г метотрексата некоторые авторы рекомендуют контрольную биопсию печени. Повышение уровня билирубина в плазме зависит от дозы, после прекращения приема препарата, как правило, наступает выздоровление. Поражение печени развивается не только сразу после приема препарата, но и в течение 3 недель после прекращения лечения, и в этих случаях действие препаратов трудно отличить от естественного течения заболевания. К этим препаратам относятся: — С-17-замещенные производные тестостерона, — рифампицин, — фузидин-натрий, — контрастные средства для холецистографии, — половые гормоны. П ч е н т р в н в д р е н и я Компетентность, оперативность, надежность! Такого же характера нарушения вызывают андрогены и анаболические стероиды, такие как метилтестостерон, нан-дролон, оксиметолон, станозолол, а также эстрогены и прогестагены, принимаемые внутрь в качестве контрацептивных средств. Пример: Больной Ш., 59 лет, принимал метилтестостерон (4 таблетки в день) по поводу аденомы предстательной железы. Холестатическая желтуха при приеме метилтестостеро-на, анаболических стероидов приблизительно у 5% лиц, принимавших препараты. Через 2 месяца от начала приема препарата появились нерезкий кожный зуд, желтушностъ склер и кожи, увеличилась печень. Клинически заболевание сопровождается слабостью, тошнотой. Желтуха возникает на 11-15-й день, но нередко и позже — через 2-5 месяцев после лечения метилтестостероном, иногда она сопровождается кожным зудом. Билирубин 70,81 мкмоль/л (4,15 мг%), реакция прямая, холестерин 7,62 ммоль/л, ЩФ — 6 ед. В пунктате печени дольковую структуру определить не удается, многие печеночные клетки с большими ядрами и ядрышками. Видны отдельные утолщенные прослойки соединительной ткани с мелкими желчными ходами, фиброб-ластами, скоплением лимфоидных клеток. Купферовские клетки с вытянутыми и округлыми ядрами. При электронно-микроскопическом исследовании выявлены различные изменения микроворсинок желчных кап^ыяров — они становятся отечными, раздутыми, их количество уменьшено. Больному проводили лечение глютаминовой и липоевой кислотами, витаминами группы В. На 10-й день значительно уменьшился кожный зуд, на 20-й день он исчез. Через месяц при выписке из стационара билирубин 9,41 мкмоль/л (0,55мг%), реакция прямая, холестерин 5,8 ммоль/л. В течение последующих 6 лет наблюдения рецидивов холестаза не было, но остается постоянная нерезкая гепатомегалия при неизмененных функциональных пробах печени. В приведенном наблюдении холестаз был подострым без исхода в хронический холестатический гепатит. При использовании современных лекарственных форм контрацептивов, содержащих небольшие количества гормональных веществ, желтуха развивается редко благодаря большим резервным возможностям печени. Гормональные контрацептивы (оба компонента могут быть повинны в тенденции к холестазу) изменяют клеточную проницаемость с задержкой связанного билирубина и бромсульфалеина. Желтуха появляется при врожденном или приобретенном дефекте экскреции связанного билирубина, что проявляется холестатической желтухой во время беременности. Тем не менее противопоказанием к оральной контрацепции должны быть заболевания печени и особенно ее ферментные нарушения. Все стероидные гормоны, принимаемые внутрь, вызывают холестаз. Андрогены, активные только при парентеральном применении, такие как тестостерона пропионат и эфиры нандролона, не относятся к этой группе и желтуху не вызывают. После длительного приема оральных контрацептивов может развиться печеночная аденома, часто с кровоизлияниями в печень и опасностью разрыва. Рифампицин нарушает захват в печени и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2-3 недели лечения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюги-рованного билирубина может увеличиться. Фузидин - на грий нарушает печеночную экскрецию билирубина и вызывает повышение в крови уровня конъюгированного билирубина. Контрастные средства для холецистографии конкурируют с билирубином за проникновение в печеночные клетки, поэтому уровень сывороточного билирубина после приема внутрь препаратов этой группы может временно повышаться. Непредсказуемые, независимые от дозы препарата поражения печени. Многие лекарственные средства могут вызывать повреждения печени независимо от принятой дозы. Эго связано чаще всего с генетически обусловленным неполноценным иммунным статусом и проявляется клинико-лабораторным мезенхимально-воспалительным синдромом. Клиническими проявлениями являются: лихорадочное состояние, артралгии, сыпи, лимфаденопатия, полисерозиты. Чаше всего заболевание протекает с гепатомегалией и спленомегали-ей, гранулематозным поражением других органов (легких, кишечника, почек и др.). При морфологическом исследовании находят микрогрануломы, состоящие из эозинофилов и плазматических клеток, и поражение сосудов гиперергическо-го типа. Пример: У больной на 10-й день лечения пенициллином по поводу острой бронхопневмонии появились тошнота, анорексия, субфеб-рильная температура, боли в области печени. Проведено лечение триамцинолоном (16 мг/сутки) на протяжении 14 дней с хорошим эффектом. У данной больной интересно не только развитие гепатита вследствие инъекций пенициллина, но и характер поражения печени. Несмотря на прекращение инъекций пенициллина увеличилась печень, развилась желтуха. Несоответствие клинической картины довольно тяжелым морфологическим поражениям гепатоцитов. Билирубин — 111,18 мкмоль/л (6,5мг%), реакция прямая, AJIT — 90ед., ACT — 110ед. Подобные лекарственные гепатиты расцениваются как гиперергическая реакция замедленного типа. Хронический активный гепатит Развивается при длительном лечении таким препаратами, как: — галотан и его производные, — нестероидные противовоспалительные средства, — трициклические антидепрессанты, — сульфонамиды, — барбитураты, — метиддофа, — изониазид, — нитрофурантоин (фурадонин) и протекает с ведущим синдромом цитолиза. Холестатический (аллергический) гепатит Картина по клиническим признакам напоминает обструк-тивный процесс, хотя в основе заболевания лежит внутри-печеночный холестаз. В сыворотке крови — повышение связанного билирубина, активности ЩФ и липидов. На 15-й день желтухи проведена пун-кционная биопсия печени. 7\ ц е н т р в и е д р е н и я Компетентность, оперативность, надежность! Такого типа повреждение печени типично для производных фенотиазина (в частности, аминазина), для хлорпропамида, тиоурацила, фенилбугазона, сульфаниламидов, антибиотиков (макролидов, бета-лактамов), НПВС, трициклических антидепрессантов, клофибрата. Активность аминотрансфераз и альдолазы повышается меньше, чем при эпидемическом гепатите. Классическим примером может быть реакция на аминазин: не зависит от дозы; она возможна и после приема только одной таблетки — 20 мг и после повторных приемов. В крови эозинофилия, которая исчезает при появлении желтухи. Обычно состояние обратимо, наступает выздоровление, в ряде случаев формируется хронический гепатит, смертельные исходы редки и обусловлены печеночноклеточной недостаточностью. Наиболее часто (80%) поражение печени выявляется в первые 4 недели лечения. Начало может быть постепенным или острым, с болями в животе, иногда с сопутствующими признаками аллергии, такими как лихорадка, сыпи, эозинофилия. Часты сообщения о непереносимости барбитуратов, протекающей по типу умеренной желтухи с обесцвеченным калом, темной мочой. Желтухе может предшествовать кореподобная сыпь с буллезными высыпаниями, лихорадка. Сочетание желтухи с типичными поражениями кожи и лихорадкой после приема небольших доз препаратов позволяет думать о повышенной чувствительности к данному препарату. В больших дозах и контрацептивные средства для приема внутрь при длительном применении (более 5 лет) провоцируют развитие доброкачественных опухолей печени. Следует быть осмотрительными при назначении барбитуратов как седативных средств, особенно лицам с заболеваниями печени. Повышается также риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы. Злокачественные опухоли, развившиеся вследствие приема контрацептивов, отличаются богатой сосудистой сетью и клинически могут сопровождаться периодическими болями в животе (при разрывах и кровотечениях в них). В целом, лекарственные препараты могут вызывать как известные патологические состояния печени, так и необычные формы патологии, что проиллюстрировано в классификации, предложенной Sheila Sherlock. Подозрение на лекарственное повреждение печени должно возникать при следующих условиях: — повышении в плазме уровня печеночных трансами-наз; Таблица 1 Классификация реакций печени на лекарства (Sh. — появлении необъяснимой желтухи; — развитии острого, хронического активного гепатита или криптогенного цирроза печени; — выявлении первичной опухоли печени; — заболевании печени неустановленной этиологии. В плане дифференциального диагноза у каждого больного с заболеванием печени важно зарегистрировать все лекарства, которые принимались в последние 3 месяца. Врач должен исполнить роль детектива для идентификации их всех. В анамнезе должна быть указана доза, путь введения, продолжительность и любые сопутствующие лекарства. Другие причины печеночной реакции, такие как вирусный гепатит, должны быть исключены. Раннее подозрение на связанную с лекарствами печеночную реакцию и выяснение причины этого очень важны. Тяжесть реакции значительно возрастает, если лекарство продолжает приниматься и после развития симптомов или после повышения сывороточных трансаминаз. Особенно осторожно следует проводить медикаментозное лечение у лиц с предшествующими аллергическими реакциями и заболеваниями печени. Остро развившиеся лекарственные поражения печени в отличие от вирусного гепатита возникают на фоне приема лекарств или в ближайшие недели после лекарственного лечения. Аллергические проявления в преджелтушный период ярко выражены, астения умеренная, синдром цитолиза умеренный, а синдром холестаза резко выражен. Клиническое и биохимическое улучшение следует за отменой лекарств. Изменения фармакокинетики лекарственных веществ при заболеваниях печени При заболеваниях печени фармакокинетика препаратов изменяется. При этом биодоступность ЛС (количество ЛС, поступившего в системную циркуляцию, по отношению в его введенной дозе, выраженное в процентах) может увеличиваться или уменьшаться, а следовательно, возрастают или снижаются и эффективность, и токсичность ЛС. 1) увеличение биодоступности Л С происходит в следующих случаях: — метаболизирующая функция печени снижается, так как либо гепатоциты несостоятельны, либо уменьшается их количество; — при циррозе печени развивается порто-системное шунтирование и гепатоциты, метаболизирующие ЛС, недостаточно снабжаются кровью; — гипопротеинемия при заболеваниях печени приводит к уменьшению связывания ЛС с белками и большему количеству циркулирующих в крови фармакологически активных веществ. 2) уменьшение биодоступности ЛС происходит в том случае, когда ЛС в результате распределения попадают в асцитическую или отечную жидкость и, таким образом, покидают системную циркуляцию и теряют активность. Изменения фармакокинетики препаратов при повреждении печени зависят от особенностей трансформации препарата в функционально не измененной печени. Лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени, можно условно разделить на 2 группы: 1. Препараты, быстро метаболизирующиеся в печени, характеризующиеся высоким печеночным клиренсом при первом прохождении через нее. После приема внутрь они подвергаются так называемой пресистемной элиминации, т.е. Сниженная функция печеночных клеток при использовании этих препаратов означает, что по мере прохождения через печень лишь незначительная их часть в ней метаболи- зируется, а часть вследствие порто-кавального шунтирования минует ее. В результате увеличивается системная биодоступность этих препаратов, т.е. количество, поступающее в системный кровоток, значительно больше, чем при нормальной функции печеночных клеток, и эффект его соответственно усиливается. В связи с этим начальные дозы препаратов должны быть меньше обычных по крайней мере до тех пор, пока не представится возможным клинически оценить их действие на организм. Эти препараты характеризуются низким печеночным клиренсом при первом прохождении через нее после приема внутрь. При существенно нарушенной функции печени их период полувыведения (Т]/2) может также удлиняться. При заболеваниях печени удлиняется их Т|/2 (время снижения концентрации препарата на 50%). Соответственно интервалы между приемами препаратов следует удлинять, и время, необходимое для достижения стабильной концентрации в плазме крови, увеличивается (5 х Т|/2). К таким препаратам относятся, например, диазепам, ло-разепам, фенобарбитал и другие барбитураты, теофил-лин,клиндамицин. Влияние возраста на метаболизм лекарственных средств в печени. Способность печени метаболизировать лекарственные препараты с возрастом снижается, однако по отношению не ко всем лекарственным препаратам. Наиболее распространенные и изученные лекарственные средства приведены ниже. Препараты, для которых установлено зависимое от возраста снижение печеночного клиренса: барбитураты, бензо-диазепиновые транквилизаторы (алпрозолам, хлордиазэпок-сид, диазепам, флурезепам), антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), фенилбутазон, пропранолол, хинидин, хинин, теофиллин. Все эти препараты метаболизируются микросомальными оксидазами смешанных функций. Препараты, для которых не обнаружено возрастных изменений печеночного клиренса: этанол, изониазид, бензоди-азепиновые транквилизаторы (лоразепам, нитразепам, ок-сазепам), салицилаты. Эти препараты метаболизируются в системе реакций II фазы — реакций конъюгации. Не обнаружено влияния возраста на метаболизм варфарина, лидо-каина и празозина, реализующийся за счет микросомаль-ных оксидаз. Итак, видно, что наибольшие возрастные изменения касаются реакций I фазы, т.е. реакций, зависимых от мик-росомальных оксидаз смешанных функций. Значительно меньшие возрастные изменения обнаружены в способности печени к конъюгации — реакциям II фазы. Некоторые из этих изменений могут бьггь связаны с уменьшением печеночного кровотока. Дополнительно к этому, с возрастом ослабляется способность печени к восстановлению после повреждения, например, алкогольного или вирусного происхождения. Поэтому наличие в анамнезе недавно перенесенного поражения печени, особенно у пожилых людей, должно вести к чрезвычайной осторожности в дозировании лекарств, преимущественно метаболизирующихся в печени. Заболевания, ухудшающие функциональное состояние печени, наиболее часто встречаются в пожилом возрасте. Так, хроническая сердечная недостаточность драматически изменяет способность печени метаболизировать лекарственные препараты и снижает печеночный кровоток. Ц центр внедрения Компетентность, оперативность, надежность!

Next

Биотрансформация лекарственных средств Ветеринария

Печень и метаболизм лекарственных средств

Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные. Д у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т. к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}. Печень - это самый большой паренхиматозный внутренний орган, выполняющий жизненно важные функции и содействующий функциям многих систем организма. Печень участвует в метаболизме всех питательных веществ, в пищеварении, синтезе и резервировании необходимых организму веществ, в расщеплении, детоксикации и экскреции ненужных или вредных веществ, в кроветворении и осуществлении ряда других функций. Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априорно утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждение печени. Непрерывно возрастающий поток сведений о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов свидетельствует о том, что медикаментозные поражения печени - одна из важнейших проблем гепатологии. Это в значительной степени обусловлено тем, что непросто отличить симптомы основного заболевания от побочных эффектов лечения. По данным литературы, частота лекарственных гепатитов составляет от 1 до 28% всех побочных действий, связанных с медикаментозной терапией. Примерно у 2% больных, госпитализируемых по поводу желтухи, причиной ее оказываются лекарства. В США в 25% случаев фульминантная печеночная недостаточность обусловлена лекарствами.

Next

Очистить печень какими таблетками — Все о печени

Печень и метаболизм лекарственных средств

Чтобы очистить печень и. и ускоряют метаболизм. лекарственных средств. К взаимодействиям, снижающим концентрацию лекарственных веществ, относятся: - Уменьшение всасывания в ЖКТ. Двухвалентные ионы железа тоже подавляют всасывание тетрациклинов . Ионы алюминия , содержащиеся в антацидных средствах , образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами , также препятствуя их всасыванию. Возможно, это средство взаимодействует и с другими препаратами, поэтому желательно, чтобы между приемом холестирамина и других средств прошло не меньше 2 ч. Анионообменная смола холестирамин связывает в ЖКТ препараты тиреоидных гормонов и сердечные гликозиды , препятствуя тем самым их всасыванию. Каолин/пектин в суспензии связывает дигоксин , уменьшая его всасывание в 2 раза. Однако этот эффект не проявляется, если каолин/пектин принимать не раньше чем через 2 ч после дигоксина. Кетоконазол - это слабое основание, диссоциирующее только в кислой среде. Поэтому Н2-блокаторы ( ранитидин , фамотидин и др.), снижающие кислотность желудочного содержимого, препятствуют диссоциации и всасыванию кетоконазола. На всасывание флуконазола снижение кислотности желудочного содержимого не влияет. Если главный путь элиминации препарата - метаболизм, то ускорение метаболизма приводит к снижению концентрации препарата в органах-мишенях. Аминосалициловая кислота при приеме внутрь по неясному пока механизму снижает всасывание рифампицина . Большая часть лекарственных веществ метаболизируется в печени - органе с большой клеточной массой, высоким кровотоком и содержанием ферментов. Первая реакция в метаболизме многих препаратов катализируется микросомальными ферментами печени, связанными с цитохромом Р450 и содержащимися в эндоплазматическом ретикулуме. Эти ферменты окисляют молекулы лекарственных средств с помощью различных механизмов - гидроксилирования ароматического кольца, N-деметилирования, О-деметилирования и сульфоокисления. Молекулы продуктов этих реакций обычно более полярны, чем молекулы их предшественников, и потому легче удаляются почками. Экспрессия некоторых изоферментов цитохрома Р450 регулируется, и их содержание в печени может увеличиваться под действием некоторых лекарственных средств. Типичное вещество, вызывающее индукцию микросомальных ферментов печени, - это фенобарбитал . Индуцирующий эффект фенобарбитала проявляется уже в дозе 60 мг/сут. Индукцию микросомальных ферментов печени вызывают также рифампицин , карбамазепин , фенитоин , глутетимид ; она наблюдается у курильщиков , при воздействии хлорсодержащих инсектицидов типа ДДТ и постоянном употреблении алкоголя . Фенобарбитал, рифампицин и другие индукторы микросомальных ферментов печени вызывают снижение сывороточной концентрации многих лекарственных средств, и в том числе - варфарина , хинидина , мексилетина , верапамила , кетоконазола , итраконазола , циклоспорина , дексаметазона , метилпреднизолона , преднизолона (активного метаболита преднизона ), стероидных пероральных контрацептивов , метадона , метронидазола и метирапона . Эти взаимодействия имеют большое клиническое значение. Так, если у больного на фоне непрямых антикоагулянтов достигается должный уровень свертываемости крови, но одновременно он принимает какой-либо индуктор микросомальных ферментов печени, то при отмене последнего (например, при выписке) сывороточная концентрация антикоагулянта возрастет. Существуют значительные индивидуальные различия в индуцируемости ферментов метаболизма лекарственных средств. У одних больных фенобарбитал резко повышает этот метаболизм, у других - почти не влияет. Фенобарбитал не только вызывает индукцию некоторых изоферментов цитохрома Р450 , но и усиливает печеночный кровоток, стимулирует секрецию желчи и транспорт органических анионов в гепатоцитах. Производные гуанидина , используемые для лечения артериальной гипертонии ( гуанетидин и гуанадрел ), переносятся в адренергические нейроны благодаря активному транспорту биогенных аминов. Некоторые лекарственные вещества могут усиливать также конъюгацию других веществ с билирубином . Физиологическая роль этого транспорта - обратный захват адренергических медиаторов, но с его помощью могут переноситься против концентрационного градиента и многие другие сходные по структуре соединения, включая производные гуанидина. Ингибиторы обратного захвата норадреналина препятствуют захвату этих препаратов адренергическими нейронами, блокируя тем самым их действие. Мощными ингибиторами обратного захвата норадреналина являются трициклические антидепрессанты . В связи с этим при одновременном приеме трициклических антидепрессантов ( дезипрамина , имипрамина , протриптилина , нортриптилина и амитриптилина ) и гуанетидина либо гуанадрела гипотензивный эффект последних почти полностью подавляется. Доксепин и хлорпромазин в меньшей степени блокируют обратный захват норадреналина, но и они оказывают дозозависимое антагонистическое действие по отношению к производным гуанидина. У больных с тяжелой артериальной гипертонией подобные лекарственные взаимодействия могут приводить к неэффективности лечения, гипертоническому кризу и инсульту . Гипотензивный эффект клонидина также частично подавляется трициклическими антидепрессантами . Клонидин действует на сердечно-сосудистый центр продолговатого мозга , вызывая снижение симпатического тонуса. Именно здесь его эффект и блокируется трициклическими антидепрессантами.

Next

Лучшие лекарства и препараты для печени: ТОП-5 средств и таблеток

Печень и метаболизм лекарственных средств

Первая реакция в метаболизме многих препаратов катализируется микросомальными ферментами печени, связанными с цитохромом Р и содержащимися в. Существуют значительные индивидуальные различия в индуцируемости ферментов метаболизма лекарственных средств. У одних больных. Взаимодействие ряда лекарственных веществ в процессе их распределения в организме можно рассматривать как один из важных фармакокинетических этапов, который характеризует их биотрансформацию, ведущую в большинстве случаев к образованию метаболитов. Метаболизм (биотрансформация) — процесс химической модификации лекарственных веществ в организме. Метаболические реакции подразделяют на несинтетические (когда лекарственные вещества претерпевают химические превращения, подвергаясь окислению, восстановлению и гидролитическому расщеплению или нескольким из этих превращений) — I фаза метаболизма и синтетические (реакция конъюгации и др.) — II фаза. Обычно несинтетические реакции представляют собой лишь начальные стадии биотрансформации, а образующиеся продукты могут участвовать в синтетических реакциях и затем элиминировать. Продукты несинтетических реакций могут обладать фармакологической активностью. Если активностью обладает не само вещество, введенное в организм, а какой-либо метаболит, то его называют пролекарством. Несинтетические метаболические реакции лекарственных веществ катализируются микросомальными ферментными системами эндоплазматического ретикулума печени или немикросомальных ферментных систем. В синтетических реакциях (реакциях конъюгации) лекарственное вещество или метаболит — продукт несинтетической реакции, соединяясь с эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной кислотами, глицином, глутамином), образуют конъюгаты. Они, как правило, не обладают биологической активностью и, будучи высокополярными соединениями, хорошо фильтруются, но плохо реабсорбируются в почках, что способствует их быстрому выведению из организма. Самыми распространенными реакциями конъюгации являются: Превращение некоторых лекарственных веществ, принятых перорально, существенно зависит от активности ферментов, вырабатываемых микрофлорой кишечника, где гидролизуются нестойкие сердечные гликозиды, что существенно снижает их кардиальный эффект. Ферменты, вырабатываемые резистентными микроорганизмами, катализируют реакции гидролиза и ацетилирования, вследствие которых антимикробные средства теряют свою активность. Существуют примеры, когда ферментативная активность микрофлоры способствует образованию лекарственных веществ, которые проявляют свою активность. Так, фталазол (фталилсульфатиазол) вне организма практически не проявляет противомикробной активности, но под влиянием ферментов микрофлоры кишечника гидролизуется с образованием норсульфазола и фталевой кислоты, оказывающих противомикробный эффект. При участии ферментов слизистой оболочки кишечника гидролизуются резерпин и ацетилсалициловая кислота. Однако главным органом, где осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, является печень. После всасывания в кишечнике они через воротную вену попадают в печень, где и подвергаются химическим превращениям. Через печеночную вену лекарственные вещества и их метаболиты поступают в системное кровообращение. Совокупность этих процессов называют «эффектом первого прохождения», или пресистемной элиминацией, в результате которой количество и эффективность вещества, поступающего в общий кровоток, может изменяться. Следует иметь в виду, что при пероралъном приеме лекарств их биодоступностъ индивидуальна для каждого пациента и варьирует для каждого препарата. Вещества, подвергающиеся значительным метаболическим превращениям при первом прохождении в печени, могут не оказывать фармакологического эффекта, например лидокаин, нитроглицерин. Кроме того, метаболизм первого прохождения может осуществляться не только в печени, но и в других внутренних органах. Например, хлорпромазин сильнее метаболизируется в кишечнике, чем в печени. На течение пресистемной элиминации одного вещества часто оказывают влияние другие лекарственные вещества. Например, аминазин снижает «эффект первого прохождения» пропранолола, в результате концентрация β-адреноблокатора в крови повышается. Всасывание и пресистемная элиминация определяют биологическую доступность и, в значительной степени, эффективность лекарственных веществ. Ведущую роль в биотрансформации лекарственных веществ играют ферменты эндоплазматической сети клеток печени, которые нередко называют . Известно более 300 лекарственных веществ, способных изменять активность микросомальных ферментов. Вещества, повышающие их активность, получили название индукторов. Индукторами ферментов печени являются: снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др. Активными индукторами ферментных систем печени также считаются пищевые добавки, малые дозы алкоголя, кофе, хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран). В небольших дозах некоторые лекарственные средства, например фенобарбитал, фенилбутазон, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция). При совместном назначении двух лекарственных веществ, одно из которых индуцирует печеночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора — снизить. Классический пример такого взаимодействия — сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Специальными исследованиями доказано, что в 14% случаев причиной кровотечений при лечении антикоагулянтами является отмена лекарственных веществ, индуцирующих микросомальные ферменты печени. Очень большой индуцирующей активностью микросомальных ферментов печени обладает антибиотик рифампицин, несколько меньшей — фенитоин и мепробамат. Фенобарбитал и другие индукторы ферментов печени не рекомендуется применять в сочетании с парацетамолом и другими лекарственными веществами, продукты биотрансформации которых токсичнее исходных соединений. Иногда индукторы ферментов печени используют для ускорения биотрансформации соединений (метаболитов), чужеродных для организма. Так фенобарбитал, который способствует образованию глюкуронидов, можно использовать для лечения желтухи с нарушенной конъюгацией билирубина с глюкуроновой кислотой. Индукцию микросомальных ферментов часто приходится рассматривать как нежелательное явление, поскольку ускорение биотрансформации лекарств приводит к образованию неактивных или менее активных соединений и уменьшению терапевтического эффекта. Например, рифампицин может снизить результативность лечения глюкокортикостероидами, что приводит к повышению дозы гормонального препарата. Значительно реже в результате биотрансформации лекарственного вещества образуются более активные соединения, В частности, при лечении фуразолидоном в течение 4-5 дней в организме накапливается двуоксиэтилгидразин, который блокирует моноаминооксидазу (МАО) и альдегиддегидрогеназу, катализирующую окисление альдегидов в кислоты. Лекарственные вещества, снижающие или полностью блокирующие активность ферментов печени, получили название ингибиторов. В результате применения комбинации лекарственных веществ, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого лекарственного вещества, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий. Так, антагонист гистаминовых H-репепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также β-адреноблокаторов, что приводят к выраженной брадикардии и артериальной гипотензии. Возможно угнетение метаболизма антикоагулянтов непрямого действия хинидином. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные эффекты могут иметь тяжелое течение. Хлорамфеникол угнетает обмен толбутамида, дифенилгидантоина и неодикумарина (этил бискумацетата). Описано развитие гипогликемической комы при комбинированной терапии хлорамфениколом и толбутамидом. Известны летальные случаи при одновременном назначении больным азатиоприна или меркаптопурина и аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу и замедляющего метаболизм иммуносупрессивных препаратов. Способность одних веществ нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, дисульфирам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Подобным образом действуют также метронидазол и противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины. Своеобразную блокаду активности фермента используют при отравлении метиловым спиртом, токсичность которого определяется формальдегидом образующимся в организме под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы. Он катализирует также превращение этилового спирта в уксусный альдегид, причем сродство фермента к этиловому спирту выше, чем к метиловому. Поэтому, если в среде находятся оба спирта, фермент катализирует главным образом биотрансформацию этанола, и формальдегид, обладающий значительно более высокой токсичностью, чем уксусный альдегид, образуется в меньшем количестве. Таким образом, этиловый спирт можно использовать в качестве противоядия (антидота) при отравлении метиловым спиртом. Этиловый спирт изменяет биотрансформацию многих лекарственных веществ. Однократное его применение блокирует инактивацию различных лекарственных веществ и может усиливать их действие. В начальной стадии алкоголизма активность микросомальных ферментов печени может увеличиваться, что ведет к ослаблению действия лекарственных веществ вследствие ускорения их биотрансформации. Напротив, на более поздних стадиях алкоголизма, когда многие функции печени нарушены, следует учитывать, что действие лекарственных веществ, биотрансформация которых в печени нарушена, может заметно усилиться. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печеночного кровотока. Известно, что факторы лимитирующие метаболизм препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) — это величина печеночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые лекарственные вещества, уменьшающие регионарное печеночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы препаратов и повышают их содержание в плазме крови.

Next